фармакодинамика. Идарубицин — это антрациклин, который встраивается между нитями ДНК, взаимодействует с ферментом топоизомеразой II и подавляет синтез нуклеиновых кислот.

Модификация молекулы антрациклина в 4-м положении предоставляет соединению высокую липофильность, что приводит к повышению частоты захвата молекулы клетки по сравнению с доксорубицином и даунорубицином.

Было показано, что идарубицин имеет более высокую активность по сравнению с даунорубицином и является эффективным препаратом для лечения лейкемии и лимфомы у мышей при в/в и пероральном введении. Исследования in vitro на устойчивых к воздействию антрациклинов клетках мышей и человека показали, что для идарубицина характерны менее высокие уровни перекрестной резистентности по сравнению с доксорубицином и даунорубицином. Результаты исследований кардиотоксичности на животных показывают, что для идарубицина характерен более высокий терапевтический индекс, чем для даунорубицина и доксорубицина. В экспериментальных моделях in vitro и in vivo была продемонстрирована противоопухолевая активность основного метаболита препарата — идарубицинола. Введение крысам идарубицинола в дозах, эквивалентных дозам неизмененного препарата, сопровождалось очевидно меньшей кардиотоксичностью по сравнению с аналогичными дозами идарубицина.

Исследования in vitro показали, что для исследуемого лекарственного средства характерно не менее 95% связывания с белками плазмы крови. Следует учитывать этот факт при изучении возможности применения этого препарата в комбинации с другими.

Фармакокинетика. У пациентов с нормальной функцией почек и печени идарубицин после введения выводится из системного кровообращения (терминальный T_½ из плазмы крови в пределах 11–25 ч) и интенсивно метаболизируется с образованием активного метаболита идарубицинола, который медленно выводится из плазмы крови (T_½ меняется в пределах от 41 до 69 ч). Препарат выводится с желчью и почечным путем преимущественно в форме идарубицинола.

Исследования клеточных культур ядросодержащих клеток крови и костного мозга, полученных у пациентов с лейкемией, показали, что пиковые концентрации идарубицина в клетках наступают через несколько минут после инъекции препарата. Концентрации идарубицина и идарубицинола в ядросодержащих клетках крови и костного мозга превышают концентрации в плазме крови более чем в 100 раз. Идарубицин выводится из плазмы крови и из клеток примерно с одинаковой скоростью, и терминальный T_½ составляет приблизительно 15 ч. Конечный T_½ идарубицинола из клеток составляет приблизительно 72 ч.

для лечения острой нелимфобластной лейкемии у взрослых, для индукции ремиссии у пациентов, ранее не получавших лечения, или с рецидивами или рефрактерным течением заболевания. Как препарат второй линии для терапии рецидивов острого лимфобластного лейкоза у взрослых и детей.

Заведос можно применять в схемах комбинированного лечения, сочетая с другими цитотоксическими препаратами.

дозировка

Исключительно для в/в применения. Препарат не предназначен для интратекального введения. Расчет дозы проводить, учитывая площадь поверхности тела.

Острая нелимфобластная лейкемия

Взрослые

12 мг/м²/сут ежедневно в течение 3 дней в комбинации с цитарабином или 8 мг/м²/сут ежедневно в течение 5 дней по отдельности или в комбинации с другими препаратами.

Острый лимфобластный лейкоз

Взрослые.При применении в виде монотерапии рекомендуемая доза составляет 12 мг/м² в/в ежедневно в течение 3 дней.

Дети. При применении в виде монотерапии рекомендуемая доза составляет 10 мг/м² в/в ежедневно в течение 3 дней.

Вместе с тем все эти схемы дозирования должны учитывать гематологический статус пациента и дозирования других цитотоксических препаратов в случае комбинированного применения с другими лекарственными средствами.

Пациентам, у которых развился тяжелый мукозит, следует отложить начало второго цикла терапии до полного исчезновения проявлений токсического воздействия. Также рекомендуется уменьшить дозу препарата на 25%.

Способ применения. В/в введение. Восстановленный р-р препарата Заведос необходимо вводить исключительно в/в. Следует вводить медленно, в течение 5–10 мин, в систему для в/в инфузий, через которую в организм пациента свободно поступает 0,9% р-р натрия хлорида. Препарат не рекомендуется вводить с помощью обычной инъекции из-за риска его попадания за пределы сосуда, что может произойти даже при условии адекватного поступления крови в шприц при аспирации иглой.

гиперчувствительность к идарубицину или к другим компонентам препарата, а также к другим антрациклинам или антрацендионам; тяжелая печеночная недостаточность, тяжелая почечная недостаточность, инфекции, не поддающиеся контролю, тяжелая кардиомиопатия. Недавно перенесенный инфаркт миокарда, тяжелые аритмии, персистирующая миелосупрессия, предшествующее лечение максимальными кумулятивными дозами идарубицина и/или другими антрациклинами и антрацендионами.

частоту возникновения побочных реакций определяли согласно такой условной шкале: очень часто ≥1/10; часто: ≥1/100–<1/10; нечасто ≥1/1000–<1/100; редко ≥1/10 000–<1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна (нельзя оценить на основе имеющихся данных).

Инфекции и инвазии: очень часто — инфекции; нечасто — сепсис, септицемия.

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто — вторичная лейкемия (острая миелоидная лейкемия и миелодиспластический синдром).

Со стороны кроветворной и лимфатической систем: очень часто — анемия, тяжелая лейкопения и нейтропения, тромбоцитопения; частота неизвестна — панцитопения.

Со стороны иммунной системы: очень редко — анафилаксия.

Эндокринные заболевания: очень часто — анорексия; нечасто — дегидратация.

Со стороны обмена веществ и трофики: нечасто — гиперурикемия; частота неизвестна — синдром лизиса опухоли.

Со стороны нервной системы: редко — внутримозговое кровоизлияние.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — брадикардия, синусовая тахикардия, тахиаритмия, бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка, застойная сердечная недостаточность, кардиомиопатии (перечень родственных признаков и симптомов (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), локальный флебит, тромбофлебит, кровотечение; нечасто — аномалии на ЭКГ (например неспецифические изменения сегмента ST), инфаркт миокарда, шок; очень редко — перикардит, миокардит, блокада и блокада ножки пучка Гиса, тромбоэмболия, приливы.

Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота, рвота, мукозит/стоматит, диарея, боль в животе или чувство жгучей боли; часто — кровотечение в ЖКТ, кишечные колики; нечасто — эзофагит, колит (в том числе, тяжелый энтероколит/нейтропенический энтероколит с перфорацией); очень редко — эрозии или язвы желудка.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто — повышение активности ферментов печени и уровня билирубина.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция; часто — сыпь, зуд, повышенная чувствительность кожи («ремиссия побочных эффектов лучевой терапии»); нечасто — гиперпигментация кожи и ногтей, крапивница, воспаление подкожной клетчатки (это явление может иметь тяжелое течение), некроз тканей; очень редко — акральная эритема; частота неизвестна — локальная реакция.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто — окрашивание мочи в красный цвет в течение 1–2 дней после введения препарата.

Общие расстройства: очень часто — лихорадка, головная боль, озноб.

Описание некоторых побочных реакций

Со стороны системы кроветворения: наиболее тяжелой побочной реакцией, которая сопровождает лечение идарубицином, была выраженная миелосупрессия. Одновременно это состояние необходимо для эрадикации лейкозных клеток (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Кардиотоксичность: застойная сердечная недостаточность (ЗСН), которая угрожает жизни, является тяжелой формой кардиомиопатии, вызванной действием антрациклинов, и иллюстрирует кумулятивную дозолимитирующую токсичность препарата (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Влияние на ЖКТ: стоматит и, в тяжелых случаях, образование язв слизистых оболочек, дегидратация вследствие тяжелой рвоты и диареи, риск перфорации толстой кишки.

Реакции в месте введения препарата: флебит/тромбофлебит и меры профилактики были описаны в разделе ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ. Непреднамеренное введение препарата за пределы сосудов может привести к боли, тяжелому воспалению подкожной клетчатки и некрозу тканей.

Другие нежелательные реакции: гиперурикемия.

Профилактика симптомов с помощью гидратации пациента, подщелачивание мочи и профилактиа с помощью аллопуринола может минимизировать потенциальные осложнения синдрома лизиса опухоли.

Общие. Идарубицин следует вводить только под наблюдением врача, с опытом проведения цитотоксической химиотерапии. Это гарантирует возможность проведения неотложного и эффективной терапии тяжелых осложнений заболевания и/или лечения (например кровотечение, генерализованные инфекции).

Перед тем как начинать лечение идарубицином, пациент должен выздороветь после токсических последствий предыдущего цикла химиотерапии (стоматит, нейтропения, тромбоцитопения и генерализованные инфекции).

Токсическое воздействие на систему крови. Идарубицин осуществляет мощное угнетающее влияние на костный мозг. У пациентов, которые получают терапевтические дозы этого препарата, будет развиваться тяжелая миелосупрессия.

Перед началом и в течение каждого цикла лечения идарубицином следует проводить оценку показателей системы крови, в том числе определять развернутую лейкоцитарную формулу.

Токсическое воздействие идарубицина на систему крови преимущественно проявляется в виде дозозависимой обратимой лейкопении и/или гранулоцитопении (нейтропении). Эти явления чаще встречаются в качестве проявлений острой дозолимитирующей токсичности препарата.

Лейкопения и нейтропения обычно носят тяжелый характер. Также возможно развитие тромбоцитопении и анемии. Количество нейтрофилов и тромбоцитов достигает минимума обычно через 10–14 дней после введения препарата, но в течение 3-й недели эти показатели обычно возвращаются к норме.

Сообщалось о летальных случаях из-за инфекций и/или кровотечения во время фазы тяжелой миелосупрессии.

К клиническим последствиям тяжелой миелосупрессии относятся повышение температуры тела, инфекции, сепсис или септицемия, септический шок, кровотечение, тканевая гипоксия или летальный исход. При развитии фебрильной нейтропении рекомендовано проводить лечение путем в/в введения антибиотиков.

Вторичная лейкемия. У пациентов, получавших лечение антрациклинами (в том числе идарубицином), описаны случаи развития вторичной лейкемии (с предлейкозной фазой или без нее). Вторичная лейкемия чаще возникает в случаях, когда такие препараты назначают в сочетании с антинеопластическими агентами, повреждающими ДНК, когда больные получают интенсивный предварительный курс лечения цитотоксическими препаратами или в случаях повышения дозы антрациклинов. Скрытый период развития такой лейкемии может составлять от 1 до 3 лет.

Влияние на функцию сердца. Лечение антрациклинами сопровождается риском развития кардиотоксичности, которая может проявляться в виде ранних (острая токсичность) или поздних (отсроченная токсичность) проявлений.

Ранние проявления (острая токсичность). К ранним проявлениям кардиотоксичности идарубицина относят преимущественно синусовая тахикардия и/или изменения на ЭКГ (например неспецифические изменения сегмента ST и зубца Т). Также сообщалось о случаях развития тахиаритмии (в том числе желудочковых экстрасистол и желудочковой тахикардии), брадикардии, AV-блокады и блокады ножки пучка Гиса. Эти эффекты обычно не являются предвестниками дальнейшего развития проявлений поздней токсичности, редко являются важными с клинической точки зрения и, как правило, не становятся причиной отмены лечения идарубицином.

Поздние проявления (отсроченная токсичность). Проявления отсроченной кардиотоксичности возникают обычно в конце цикла лечения или в пределах 2–3 мес после окончания цикла; однако также описаны случаи развития токсичности через несколько месяцев или даже лет после завершения терапии. Отсроченная кардиомиопатия проявляется в виде снижения фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и/или таких признаков и симптомов ЗСН, как одышка, отек легких, постуральные отеки, кардиомегалия, гепатомегалия, олигурия, асцит, накопления плевральной жидкости и ритм галопа. Также были описаны такие подострые случаи, как перикардит/миокардит. ЗСН, угрожающая жизни, является наиболее тяжелой формой вызванной действием антрациклинов кардиомиопатии и иллюстрирует кумулятивную дозолимитирующую токсичность препарата.

Пределы кумулятивной дозы для идарубицина при пероральном или в/в введении не определены. Одновременно у 5% пациентов, получавших препарат в/в в кумулятивных дозах от 150 до 290 мг/м², было описано развитие кардиомиопатии, связанной с применением идарубицина. Имеющиеся данные о больных, получавших лечение идарубицином перорально в общих кумулятивных дозах до 400 мг/м², свидетельствуют о низкой вероятности развития кардиотоксичности.

В целях сведения к минимуму риска тяжелого поражения сердца перед началом лечения идарубицином следует провести оценку функции сердца и контролировать ее в течение курса терапии. Риск можно уменьшить путем регулярного контроля значений ФВЛЖ в ходе лечения и немедленного его прекращения при первых признаках нарушения функций сердца. Пригодным количественным методом для многократной оценки функций сердца (оценка ФВЛЖ) может быть метод радиоизотопной вентрикулографии (РИВГ) или эхоКГ. Начальную оценку функции сердца рекомендуется проводить с помощью ЭКГ и одного из 2 методов — РИВГ или эхоКГ. Особенно актуальна эта рекомендация для пациентов с имеющимися факторами риска повышенной кардиотоксичности. Необходимо проводить повторные определения ФВЛЖ с помощью РИВГ или эхоКГ, особенно в случае применения более высоких кумулятивных доз антрациклина. Для обследования пациентов следует постоянно в течение периода наблюдения использовать одну и ту же методику.

К факторам риска развития кардиологической токсичности относятся заболевания сердечно-сосудистой системы активного или латентного течения, лучевая терапия участка средостения или околосердечного участка в анамнезе или проведение такой лучевой терапии одновременно с лечением, наличие в анамнезе курсов терапии другими антрациклинами или антрацендионами, а также одновременное применение препаратов, которые способны подавлять сократительную способность сердца или кардиотоксических лекарственных средств (например трастузумаба). Антрациклины, в том числе идарубицин, можно назначать в комбинации с другими кардиотоксическими препаратами только при условии тщательного контроля функции сердца пациента. У больных, принимающих антрациклины после завершения курса лечения другими кардиотоксическими препаратами, особенно с длинным Т_1/2 (например трастузумаб), также может сохраняться повышенный риск развития кардиотоксичности. Т_1/2 трастузумаба составляет примерно 28,5 дня. Этот препарат может оставаться в системе кровообращения до 24 нед. Таким образом, по возможности следует избегать назначения курсов лечения на основе антрациклинов в течение первых 24 нед после окончания терапии трастузумабом. В случае более раннего назначения антрациклинов рекомендуется проводить тщательный мониторинг функции сердца.

Особенно тщательно следует контролировать показатели деятельности сердца у пациентов, которым назначены высокие кумулятивные дозы препарата, а также у больных с факторами риска. Вместе с тем развитие кардиотоксичности возможно и при менее высоких кумулятивных дозах независимо от наличия или отсутствия факторов риска.

Младенцы и дети более чувствительны к токсическому воздействию антрациклинов на деятельность сердца, поэтому у этих возрастных групп необходимо осуществлять периодическую оценку функции сердца в течение длительного периода времени.

Возможно, токсичность идарубицина и других антрациклинов или антрацендионив может суммироваться.

Влияние на функцию печени и почек. Поскольку работа печени и/или почек может повлиять на распределение идарубицина, необходимо до начала и во время лечения проводить стандартные клинические лабораторные анализы для оценки функции печени и почек (используя в качестве индикаторов уровни билирубина и креатинина в плазме крови). В ряде исследований III фазы лечение было противопоказано при условии, что уровень билирубина и/или креатинина в плазме крови превышает 2 мг%. Уменьшение дозы других антрациклинов на 50% обычно применяют, если уровень билирубина находится в диапазоне 1,2–2 мг%.

Влияние на ЖКТ. Идарубицин вызывает рвоту. На ранних этапах после введения препарата часто развивается мукозит (преимущественно в форме стоматита, эзофагит менее распространен). В случае тяжелого течения мукозит может через несколько дней прогрессировать с образованием язв слизистой оболочки. У большинства пациентов это нежелательное явление исчезает до начала 3-й недели терапии.

У пациентов, перенесших острую лейкемию, с другими заболеваниями в анамнезе, или принимавших препараты с известной способностью вызывать осложнения со стороны ЖКТ, на фоне приема идарубицина иногда возникали серьезные явления со стороны ЖКТ (например перфорация или кровотечение). Для пациентов с заболеванием ЖКТ в активной стадии, которое сопровождаются повышенным риском кровотечения и/или перфорации, врач должен взвесить пользу от перорального применения идарубицина и риски, с которыми связано такое лечение.

Явления в месте инъекции. В результате инъекции в мелкие сосуды или многократных инъекций в один и тот же сосуд может развиться флебосклероз. Соблюдение рекомендованных процедур введения препарата может свести к минимуму риск развития флебита/тромбофлебита.

Экстравазация. Попадание идарубицина за пределы сосудов при в/в введении может привести к возникновению местной боли, тяжелого поражения тканей (образование пузырей, тяжелое воспаление подкожной клетчатки) и некроза. В случае появления признаков или симптомов экстравазации при в/в введении идарубицина следует немедленно прекратить введение препарата.

Для профилактики или уменьшения площади поражения тканей при экстравазации можно применять дексразоксан.

Синдром лизиса опухоли. Идарубицин может спровоцировать гиперурикемию вследствие интенсивного катаболизма пуринов, которым сопровождается быстрый лизис опухолевых клеток под влиянием лекарственного препарата (синдром распада опухоли). После начала терапии необходимо проводить оценку уровней мочевой кислоты, калия, кальция фосфата и креатинина. Гидратация пациента, подщелачивание мочи и профилактика наступления гиперурикемии с помощью аллопуринола может свести к минимуму потенциальные осложнения синдрома лизиса опухоли.

Иммуносупрессивные эффекты/повышенная склонность к инфекциям. Введение пациентам с ослабленным иммунитетом вследствие влияния препаратов химиотерапии (в том числе идарубицина) живых или живых аттенуированных вакцин (например вакцины желтой лихорадки) может привести к серьезным инфекциям, даже с летальным исходом. Следует избегать проведения вакцинации больным, принимающим идарубицин, живыми вакцинами. Разрешается применение убитых или инактивированных вакцин, однако ответ на них может быть ослабленным.

Влияние на репродуктивную систему. Мужчинам, получающим лечение идарубицином, рекомендуется принимать меры контрацепции в течение всего курса лечения, а также в случае необходимости и при наличии такой возможности следует проконсультироваться по поводу консервации спермы в связи с возможностью наступления необратимого бесплодия вследствие терапии (см. Применение в период беременности и кормления грудью).

Другие. Как и при использовании других цитотоксических препаратов, применение идарубицина в отдельных случаях сопровождалось развитием тромбофлебита и тромбоэмболических явлений, в том числе эмболии легочной артерии.

Это лекарственное средство не следует принимать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, саамской недостаточностью лактозы или синдромом нарушения всасывания глюкозы и галактозы.

В течение 1–2 дней после введения препарат может вызывать покраснение мочи, о чем следует предупредить пациентов.

Применение в период беременности и кормления грудью. Нарушение фертильной функции. Идарубицин может индуцировать повреждение хромосом в сперматозоидах человека. По этой причине мужчинам, получающим лечение идарубицином, необходимо использовать эффективные методы контрацепции в течение первых 3 мес после окончания терапии (см. Особенности применения).

Беременность. Эмбриотоксический потенциал идарубицина был продемонстрирован в исследованиях in vitro и in vivo. Вместе с тем не было проведено адекватных исследований с надлежащим уровнем контроля, в которых изучали бы применение препарата в период беременности. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать во время лечения избегать беременности и принимать соответствующие меры контрацепции, рекомендованные врачом.

Идарубицин в период беременности следует назначать только в случаях, когда потенциальная польза превышает потенциальный риск для плода. Пациентку следует проинформировать о таком риске. Пациентам, желающим иметь детей после завершения лечения, следует в случае необходимости и наличия такой возможности рекомендовать сначала пройти генетическую консультацию.

Кормление грудью. На сегодня неизвестно, проникает идарубицин или его метаболиты в грудное молоко. Во время лечения препаратом следует прекратить кормление грудью.

Дети. Для лечения рецидивов острый лимфобластный лейкоз у детей как препарат второй линии лечения.

Считается, что младенцы и дети более чувствительны к кардиотоксическому действию антрациклинов, поэтому они нуждаются в проведении долгосрочной периодической оценки функционального состояния сердца.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Систематическая оценка влияния идарубицина на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами не проводилась.

Особые меры безопасности. В связи с токсическим природой идарубицина сформулированы следующие рекомендации:

– с препаратом должны работать исключительно сотрудники, прошедшие обучение по безопасному обращению с подобными веществами;

– следует отстранить беременных сотрудников от работы с данным препаратом;

– персоналу, который работает с препаратом Заведос, необходимо надевать защитную одежду: очки, халат, одноразовые перчатки и маску;

– все материалы, которые использовались во время введения препарата или уборки (включая перчатки), необходимо сложить в пакеты для утилизации особо опасных отходов путем сжигания при высоких температурах;

– восстановленный р-р является гипотоническим, поэтому необходимо соблюдать описанную ниже процедуру введения.

Для получения р-ра 1 мг/мл для в/в инъекций препарат необходимо развести в 5 мл воды для инъекций. Восстановленный р-р прозрачный, красно-оранжевого цвета, фактически не содержит видимых невооруженным глазом механических частиц.

В случаях проливания или протекания лекарственного средства поверхность сначала следует обработать разведенным р-ром гипохлорита натрия (1% свободного хлора), желательно путем смачивания, а затем водой. Все материалы, которые использовались для очистки, необходимо утилизировать, как указано выше.

При случайном контакте с кожей и глазами следует немедленно промыть этот участок большим количеством воды или р-ра бикарбоната натрия и обратиться за медицинской помощью. Неиспользованные остатки р-ра следует утилизировать.

идарубицин является мощным миелосупресором, поэтому комбинированные режимы химиотерапии, в состав которых входят другие препараты с аналогичным механизмом действия, могут оказывать аддитивный эффект угнетения функций костного мозга (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Изменения функции печени или почек, вызванные сопутствующими лекарственными средствами, могут влиять на метаболизм, фармакокинетику, терапевтическую эффективность и/или токсичность идарубицина (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Применение идарубицина в комбинированных курсах химиотерапии одновременно с другими потенциально кардиотоксическими препаратами, а также одновременный прием с идарубицином других препаратов, влияющих на функцию сердца (например блокаторов кальциевых каналов), требует проведения мониторинга функции сердца на протяжении всего курса лечения.

В случае проведения лучевой терапии одновременно с курсом терапии идарубицином или за 2–3 нед до начала курса возможна суммация миелосупресивного эффекта.

Не рекомендуется одновременно с идарубицином вводить живые аттенуированные вакцины (например вакцину желтой лихорадки) из-за риска системной патологии с потенциально летальным исходом. Этот риск повышается, если у пациентов уже имеет место угнетение иммунной системы, вызванное основным заболеванием. По возможности следует использовать инактивированные вакцины.

При одновременном назначении пероральных антикоагулянтов и препаратов для противоопухолевой химиотерапии рекомендуется контролировать показатели международного нормализованного соотношения чаще, чем обычно, в связи с невозможностью исключения риска их взаимодействия.

Циклоспорин A: комбинированное применение циклоспорина A в виде отдельного хемосенсибилизатора у пациентов с острой лейкемией приводит к значительному повышению AUC идарубицина (в 1,78 раза) и идарубицинола (в 2,46 раза). Клиническое значение этого взаимодействия неизвестно. У некоторых пациентов может потребоваться коррекция дозы препарата.

очень высокие дозы идарубицина способны вызвать развитие проявлений острой токсичности со стороны миокарда в течение первых 24 ч и тяжелой миелосупрессии в течение 1–2 нед. Даже через несколько месяцев после передозировки антрациклинами возможно развитие отсроченной сердечной недостаточности.

Следует контролировать состояние пациентов, получавших идарубицин перорально, в связи с риском желудочно-кишечного кровотечения и тяжелых поражений слизистой оболочки.