фармакодинамика. Золмитриптан — селективный агонист рекомбинантных 5-НТ_1В/1D-рецепторов серотонина сосудов человека. Обладает умеренным сродством к серотониновым 5-НТ_1А-рецепторам, не проявляет большой аффинности или фармакологической активности относительно 5НТ₂-, 5НТ₃-, 5НТ₄-серотониновых рецепторов, α₁-, α₂-, β₁-адренорецепторов, Н₁-, Н₂-гистаминовых рецепторов, М-холинорецепторов, D₁-, D₂-дофаминергических рецепторов.

Препарат вызывает вазоконстрикцию, преимущественно краниальных сосудов, блокирует высвобождение нейропептидов, в частности вазоактивного интестинального пептида, который является основным эффекторным трансмиттером рефлекторного возбуждения, вызывающим вазодилатацию, которая лежит в основе патогенеза мигрени. Приостанавливает развитие приступа мигрени без прямого анальгезирующего действия. Вместе с купированием приступа мигрени уменьшает тошноту, рвоту (особенно при левосторонних атаках), фото- и фонофобию. Оказывает влияние на центры ствола головного мозга, связанные с мигренью, которая объясняет стойкий повторный эффект при лечении серии нескольких приступов мигрени у одного пациента. Высокоэффективен в комплексном лечении мигреневого статуса (серии нескольких тяжелых, многократно повторяющихся приступов мигрени продолжительностью 2–5 сут). Устраняет мигрень, ассоциированную с менструацией.

Действие препарата развивается через 15–20 мин и достигает максимума через час после приема. Максимальный эффект отмечают при приеме во время развития приступа.

Фармакокинетика. При пероральном применении хорошо всасывается в ЖКТ. Абсорбция препарата не зависит от приема пищи. Средняя абсолютная биодоступность составляет около 40%. Связывание с белками плазмы крови — 25%. Время достижения C_max составляет 1 ч, терапевтическая концентрация в плазме крови поддерживается на протяжении следующих 4–6 ч. При повторном приеме кумуляции препарата не отмечено.

Препарат подлежит интенсивной биотрансформации в печени с образованием N-десметилметаболита, который имеет в 2–6 раз большую фармакологическую активность, чем первичное соединение. 85% C_max в плазме крови достигается в течение часа.

Выведение золмитриптана обусловливается, в основном, процессами биотрансформации в печени, после чего происходит выведение метаболитов с мочой. Существуют три основных метаболита: индолуксусная кислота (основной метаболит в плазме крови и моче), N-оксид- и N-диметиланалоги. Активен лишь N-диметилированный метаболит. Плазменные концентрации N-диметилированного метаболита приблизительно в 2 раза ниже, чем концентрации исходного лекарственного средства, он может усилить терапевтическое действие золмитриптана. При пероральном однократном применении свыше 60% выводится с мочой (главным образом в форме метаболита — индолуксусной кислоты), а почти 30% — с калом в форме исходного соединения. После в/в введения общий плазменный клиренс в среднем составляет около 10 мл/мин/кг массы тела, из которых треть приходится на почечный клиренс. Почечный клиренс превышает скорость клубочковой фильтрации,что свидетельствует о секреции в почечных канальцах. Объем распределения после в/в введения составляет 2,4 л/кг. Связывание золмитриптана и N-диметилированного метаболита с протеинами плазмы крови низкое (около 25%). T_½ золмитриптана в среднем составляет 2,5–3 ч. T_½ его метаболитов сходен, что свидетельствует о том, что их выведение ограничивается скоростью образования. Почечный клиренс золмитриптана и всех его метаболитов у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью снижен (в 7–8 раз) по сравнению со здоровыми добровольцами, хотя АUC исходного соединения и активного метаболита лишь незначительно увеличилась (на 16 и 35% соответственно), а T_½ увеличился на 1 ч и достиг 3–3,5 ч. Эти показатели находятся в рамках, определенных при участии здоровых добровольцев. Фармакокинетика золмитриптана у здоровых лиц пожилого возраста и у здоровых молодых добровольцев была сходной.

купирование приступов мигрени, сопровождающихся аурой и без ауры.

препарат не предназначен для применения с целью профилактики приступа мигрени. Рапимиг рекомендуется применять как можно раньше после возникновения приступа мигрени, хотя его эффективность не зависит от того, через какое время после начала приступа была принята таблетка.

Таблетку можно не запивать жидкостью. Таблетку кладут на язык, где она растворяется, и проглатывают со слюной. Эту лекарственную форму можно применять в ситуациях, когда жидкости под рукой нет или с целью избежания тошноты и рвоты, которые могут возникнуть при запивании таблетки жидкостью.

Данная лекарственная форма быстро растворяется в полости рта, однако иногда все-таки возможна задержка абсорбции золмитриптана и отсрочки начала действия препарата.

Блистерная упаковка должна быть раскрыта путем очистки ее от фольги, а не путем продавливания фольги таблеткой.

Рекомендованная доза Рапимига для устранения приступа мигрени — 1 таблетка (2,5 мг). Если симптомы не исчезают или возникают повторно в течение 24 ч, эффективным может быть применение второй дозы. Если применение второй дозы необходимо, ее следует принять не ранее чем через 2 ч после первой. При недостаточной эффективности дозы 2,5 мг допускается повышение разовой дозы до 5 мг (максимальная разовая доза).

Максимальная суточная доза не должна превышать 10 мг. В течение 24-часового периода не следует применять более 2 доз золмитриптана.

Печеночная недостаточность. У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени коррекции дозы не требуется. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени суточная доза не должна превышать 5 мг.

Почечная недостаточность. При клиренсе креатинина >15 мл/мин дозу корректировать не нужно.

Взаимодействия, требующие коррекции дозы. См. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ.

гиперчувствительность к компонентам препарата. Тяжелая или умеренная АГ, а также легкое неконтролируемое повышение АД, ИБС, в том числе инфаркт миокарда в анамнезе. Ангиоспастическая стенокардия (стенокардия Принцметала). Цереброваскулярные нарушения и транзиторная ишемическая атака в анамнезе. Клиренс креатинина <15 мл/мин. Одновременный прием эрготамина, производных эрготамина, суматриптана, наратриптана или других агонистов рецепторов 5HT_1B/1D. Заболевания периферических сосудов. Пожилой возраст (>65 лет).

обычно мало выражены, как правило, проходящие, появляются на протяжении 4 ч после приема препарата, не учащаются после его повторного применения и исчезают спонтанно без дополнительного лечения.

По частоте возникновения побочные эффекты классифицируются таким образом: очень часто: ≥1/10; часто: ≥1/100, <1/10; иногда: ≥1/1000, <1/100; редко: ≥1/10 000, <1/1000:

со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — ощущение сердцебиения; иногда — тахикардия, незначительное повышение АД, редко — инфаркт миокарда, стенокардия, коронароспазм;

со стороны ЦНС и вегетативной нервной системы: часто — нарушения со стороны органов чувств, головокружение, головная боль, гиперестезия, парестезия, сонливость, ощущение жара;

со стороны пищеварительной системы: часто — боль в животе, тошнота, рвота, сухость во рту; редко — ишемия или инфаркт (например интестинальная ишемия, интестинальный инфаркт, инфаркт селезенки), которые могут проявляться диареей с примесью крови или болью в животе;

со стороны мочеполовой системы: нечасто — полиурия, частое мочеиспускание; редко — императивные позывы к мочеиспусканию.

со стороны опорно-двигательной системы: часто — мышечная слабость, боль в мышцах;

общие расстройства: часто — астения, ощущение тяжести, сдавливания, боль или сжатие в горле, шеи, конечностях или грудной клетке;

со стороны иммунной системы: иногда — реакции гиперчувствительности, включая крапивницу, отек Квинке и анафилактические реакции.

Отдельные симптомы могут относиться к самой мигрени.

Рапимиг следует применять лишь в случаях, когда точно установлен диагноз мигрени. Перед началом лечения головной боли у пациентов, у которых раньше мигрень не диагностировали, или пациентов, предрасположенных к мигрени, у которых отмечают атипичные симптомы, следует исключить другие неврологические состояния. Рапимиг не следует назначать при гемиплегической, базилярной и офтальмоплегической мигрени. У пациентов, принимающих агонисты 5HT_1B/1D, возможно возникновение инсульта и других побочных цереброваскулярных нарушений. У лиц, склонных к мигрени, могут появиться определенные симптомы, связанные с цереброваскулярной недостаточностью.

Рапимиг не назначают больным с симптоматическим WPW-синдромом или аритмией, связанной с другими дополнительными проводящими путями.

В отдельных случаях, аналогично применению других агонистов 5HT_1B/1D-рецепторов, сообщали о коронароспазме, стенокардии и инфаркте миокарда. При наличии факторов, способствующих развитию ИБС (например курение, повышенное АД, гиперлипидемия, сахарный диабет, наследственность), Рапимиг назначают только после обследования сердечно-сосудистой системы. Особое внимание следует уделять женщинам в период постменопаузы и мужчинам в возрасте от 40 лет с такими факторами риска. Однако обследование не позволяет выявить всех пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, поэтому имели место единичные случаи серьезных сердечных событий у пациентов без сердечно-сосудистых нарушений в анамнезе.

У некоторых пациентов после приема золмитриптана отмечали ощущение тяжести в области сердца. При появлении боли в груди или симптомов, характерных для ИБС, прием Рапимига следует прекратить до проведения соответствующего медицинского обследования.

У пациентов как с повышенным АД в анамнезе, так и с нормальным АД, возможно преходящее повышение АД. Очень редко такое повышение АД связано с серьезными клиническими проявлениями. Применять Рапимиг следует в дозе, которая не превышает рекомендованную.

При одновременном применении триптанов и сборов лекарственных растений, содержащих зверобой, частота побочных реакций может повышаться.

Длительное применение любого обезболивающего средства при головной боли может усилить боль. В такой ситуации необходимо прекратить лечение и обратиться к врачу. Головную боль, вызванную чрезмерным лечением, следует подозревать у пациентов с частыми или ежедневными случаями возникновения такой боли, которая не уменьшается при регулярном применении препаратов.

Рапимиг содержит аспартам (источник фенилаланина), что может вызвать побочные эффекты у пациентов с фенилкетонурией. Каждая таблетка 2,5 мг содержит 4 мг аспартама, каждая таблетка 5 мг — 8 мг аспартама.

Применение в период беременности и кормления грудью. В период беременности Рапимиг применяют только в случае, если возможный терапевтический эффект для матери превышает потенциальный риск для плода. Нет данных относительно проникновения золмитриптана в грудное молоко. Поэтому в период кормления грудью применять Рапимиг необходимо с осторожностью. Влияние на ребенка грудного возраста необходимо минимизировать, поэтому грудное вскармливание вознобновляют не раньше чем через 24 ч после приема препарата.

Дети. Препарат не применяется у детей в возрасте до 18 лет.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами. Во время приема препарата небольшой группой здоровых добровольцев в дозировке до 20 мг не отмечено существенного влияния на результаты психомоторных тестов.

Но водителей транспортных средств и лиц, работа которых связана с повышенной концентрацией внимания, необходимо предупредить, что в случае возникновения приступа мигрени возможно развитие сонливости и других симптомов.

допустимо применение препарата с кофеином, парацетамолом, метоклопрамидом, пизотифеном, флуоксетином, рифампицином и пропранололом.

Исходя из данных, полученных при участии здоровых добровольцев, между золмитриптаном и эрготамином не отмечено фармакокинетического или другого взаимодействия, имеющего клиническое значение. Поскольку теоретически может повыситься риск возникновения коронароспазма, Рапимиг рекомендуется принимать не менее чем через 24 ч после приема препарата, содержащего эрготамин. И наоборот, препарат с содержанием эрготамина рекомендуется принимать не менее чем через 6 ч после применения Рапимига.

После применения моклобемида, специфического ингибитора MAO-A, выявлено незначительное увеличение (26%) AUC для золмитриптана и трехразовое увеличение AUC для активного метаболита. Поэтому пациентам, которые применяют ингибитор MAO-A, принимать золмитриптан рекомендуется в дозе не более 5 мг/сут. Препараты не следует назначать одновременно при приеме моклобемида в дозе >150 мг 2 раза в сутки.

После приема циметидина, общего ингибитора P450, T_½ золмитриптана увеличивался на 44%, а AUC — на 48%. Кроме того, циметидин удваивал T_½ и AUC активного, N-диметилированного метаболита (183C91). Пациентам, которые применяют циметидин, принимать золмитриптан рекомендуется в дозе не более 5 мг/сут. Исходя из общего профиля взаимодействия, нельзя исключать возможность взаимодействия со специфическими ингибиторами CYP 1A2. Поэтому при применении таких препаратов, как флувоксамин и ципрофлоксацин, дозу также рекомендуется снизить.

С точки зрения фармакокинетики, селегилин (ингибитор MAO-B) и флуоксетин (селективный ингибитор обратного захвата серотонина) с золмитриптаном не взаимодействуют.

После одновременного применения триптанов и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина или ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина сообщают о появлении серотонинового синдрома (включая изменение психического состояния, автономную лабильность, нервно-мышечные аномалии). Эти реакции могут быть тяжелыми. Если одновременное применение золмитриптана, селективного ингибитора обратного захвата серотонина и норадреналина является клинически целесообразным, рекомендуется провести соответствующее обследование пациента, особенно в начале лечения, с повышением дозы или применением другого серотонинергического средства.

Подобно другим агонистам рецепторов 5HT_1B/1D, золмитриптан может замедлять всасывание других препаратов.

симптомы: у добровольцев, которые принимали однократно золмитриптан в дозе 50 мг, отмечали седативный эффект. Наблюдение за состоянием пациентов в случае передозировки должно длиться не менее 15 ч или до исчезновения симптомов.

Лечение: промывание желудка, прием активированного угля, симптоматическая терапия, в том числе обеспечение проходимости дыхательных путей, мониторинг и поддержание функции сердечно-сосудистой системы. Специфического антидота нет.

Неизвестно, как гемодиализ и перитонеальный диализ влияют на плазменную концентрацию золмитриптана.