фармакодинамика.

Механизм действия

Ритуксимаб — это генно-инженерные химерные моноклональные антитела мыши/человека, которые являются гликозилированным Ig с последовательностями из постоянного домена IgG1 человека и легких и тяжелых цепей переменных доменов мыши. Антитела вырабатываются культурой суспензии клеток млекопитающих (яичниками китайского хомяка) и очищаются с помощью аффинной хроматографии и ионообмена с применением особых процедур инактивации и удаления вирусов. Ритуксимаб специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20, негликозилированным фосфопротеином, расположенным на пре-В-лимфоцитах и зрелых лимфоцитах. Этот антиген экспрессируется более чем в 95% всех В-клеток неходжкинских лимфом.

CD20 расположен на нормальных и злокачественных В-клетках, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, здоровых плазматических клетках и здоровых клетках других тканей. После связывания с антителом, CD20 не интернализируется и не удаляется из клеточной мембраны в окружающую среду. CD20 не циркулирует в плазме крови в виде свободного антигена и поэтому не конкурирует за связывание с антителами.

Fab домен ритуксимаба связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах, а Fс домен инициирует иммунологические реакции, которые вызывают лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплементзависимую цитотоксичность вследствие C1q-связывания и антителозависимую клеточную цитотоксичность, опосредованную одним или более Fc рецепторами на поверхности гранулоцитов, макрофагов и НК-клеток. Также продемонстрировано, что связывание ритуксимаба с антигеном CD20 на В-лимфоцитах индуцирует гибель клеток вследствие апоптоза.

Число В-клеток в периферической крови после первого введения препарата уменьшается до уровня ниже нормы. У пациентов, которых лечили по поводу злокачественных заболеваний крови, через 6 мес количество В-клеток начинает восстанавливаться, возвращаясь к норме в течение 12 мес после завершения терапии, однако у некоторых пациентов продолжительность периода восстановления количества В-клеток может быть длиннее (до среднего времени восстановления 23 мес после индукционной терапии). У пациентов с ревматоидным артритом внезапное истощение В-клеточной популяции в периферической крови отмечено после 2 инфузий 1000 мг препарата Мабтера, разделенных 14-дневным интервалом. Количество В-клеток в периферической крови начинало увеличиваться с 24-й недели, а признаки обновления популяции зафиксированы у большинства пациентов до 40-й недели, независимо от того, применялся препарат Мабтера в виде монотерапии или в комбинации с метотрексатом. У небольшого числа пациентов отмечено увеличение продолжительности периода уменьшения количества периферических В-клеток до 2 лет или более после введения последней дозы препарата Мабтера. У пациентов с гранулематозом с полиангиитом или микроскопическим полиангиитом количество периферических В-клеток в крови уменьшилось до <10 клеток/мкл после 2 инфузий препарата Мабтера в дозе 375 мг/м^2 с частотой введения 1 раз в неделю и оставалось на этом уровне у большинства пациентов до 6 мес. У большинства больных (81%) отмечали признаки восстановления числа В-клеток, при этом до 12-го месяца число В-клеток составило >10 клеток/мкл, до 18-го месяца — до 87%.

Фармакокинетика

Неходжкинская лимфома. По данным популяционного фармакокинетического анализа, у 298 пациентов с неходжкинской лимфомой при однократном или многократном введении препарата Мабтера в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапией по схеме лечения CHOP (дозы ритуксимаба составляли от 100 до 500 мг/м²) неспецифический клиренс (CL₁), специфический клиренс (CL₂ (вероятно, связанные с В-клетками или опухолевой нагрузкой)) и объем распределения в плазме крови (V₁) составляют 0,14; 0,59 и 2,71 л/сут соответственно. Медиана терминального Т_½ ритуксимаба составила 22 дня (6,1–52 дня). Начальный уровень CD19-положительных клеток и размер опухолевого очага влияет на CL_2 ритуксимаба в дозе 375 мг/м² 1 раз в неделю в течение 4 нед (по данным 161 пациента). Показатель CL_2 был выше у пациентов с более высоким уровнем CD19-положительных клеток или большим размером опухолевого очага. Индивидуальная вариабельность CL_2 сохраняется и после коррекции размера опухолевого очага и уровня CD19-положительных клеток. Относительно небольшие изменения показателя V_I зависят от площади поверхности тела (1,53–2,32 м²) и от химиотерапии по схеме CHOP и составляют 27,1 и 19% соответственно. Возраст, пол, расовая принадлежность, общее состояние по шкале ВОЗ не влияют на фармакокинетику ритуксимаба. Таким образом, коррекция дозы ритуксимаба в зависимости от перечисленных факторов существенно не влияет на фармакокинетическую вариабельность. Средняя C_max увеличивается после каждой инфузии: после первой инфузии составляет 243 мкг/мл, после 4-й инфузии — 464,7 мкг/мл, а после 8-й инфузии — 550 мкг/мл. Ритуксимаб определяли в сыворотке крови пациентов через 3–6 мес после завершения последнего курса терапии.

Фармакокинетический профиль ритуксимаба (6 инфузий 375 мг/м²) в сочетании с 6 циклами химиотерапии CHOP был практически таким же, как и при монотерапии.

Хронический лимфолейкоз. Ритуксимаб применяли в виде в/в инфузии: первая доза цикла 375 мг/м^2 была повышена до 500 мг/м^2 каждого цикла с 5 доз в комбинации с флударабином и циклофосфамидом при хроническом лимфолейкозе. Средняя C_max после 5-й инфузии ритуксимаба в дозе 500 мг/м^2 составляет 408 мкг/мл, средний терминальный Т_½ — 32 дня (14–62 дня).

Ревматоидный артрит. После двух инфузий ритуксимаба в дозе 1000 мг с 2-недельным перерывом средний терминальный Т_½ составляет 20,8 сут (8,58–35,9 сут), средний системный клиренс — 0,23 л/сут (0,091–0,67 л/сут), а средний равновесный объем распределения — 4,61 (1,7–7,51 л). По данным популяционного фармакокинетического анализа, системный клиренс и Т_½ составляли 0,26 л/сут и 20,4 сут соответственно. По данным популяционного фармакокинетического анализа, площадь поверхности тела и пол были наиболее значимыми ковариатами, объяснявшими индивидуальную вариабельность фармакокинетических показателей. После коррекции по площади поверхности тела у пациентов мужского пола отмечали больший объем распределения и более быстрый клиренс по сравнению с представительницами женского пола. Связанные с полом различия в фармакокинетических показателях не имели клинического значения, поэтому коррекции дозы не требуется. Фармакокинетические показатели отсутствуют для пациентов с нарушением функции печени или почек.

Фармакокинетику ритуксимаба оценивали после двух в/в введений по 500 и 1000 мг в 1-й и 15-й день в 4 исследованиях. Фармакокинетика ритуксимаба была дозозависимой в пределах исследуемого ограниченного диапазона дозирования. Среднее значение C_max для ритуксимаба в сыворотке крови после первой инфузии колебалось от 157 до 171 мкг/мл для 2 доз по 500 мг и от 298 до 341 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. После второй инфузии среднее значение C_max колебалось в диапазоне 183–198 мкг/мл для 2 доз по 500 мг и 355–404 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. Средний терминальный Т_½ составлял 15–16 дней при введении 2 доз по 500 мг и 17–21 день при введении 2 доз по 1000 мг. Среднее значение C_max было выше на 16–19% после второй инфузии по сравнению с первой инфузией для обеих доз.

Фармакокинетику ритуксимаба оценивали после двух в/в инфузий 2 доз по 500 мг и 2 доз по 1000 мг во время второго курса лечения. Среднее значение C_max для ритуксимаба в сыворотке крови после первой инфузии составляло 170–175 мкг/мл для 2 доз по 500 мг и 317–370 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. C_max после второй инфузии составляла 207 мкг/мл для 2 доз по 500 мг и колебалась от 377 до 386 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. Средний терминальный Т_½ после второй инфузии второго курса составил 19 дней для 2 доз по 500 мг и колебался от 21 до 22 дней для 2 доз по 1000 мг. Фармакокинетические показатели для ритуксимаба были сопоставимы в течение двух курсов терапии.

Фармакокинетические показатели в популяции пациентов, которые неадекватно ответили на терапию ингибиторами фактора некроза опухоли, после применения такой же схемы лечения (2 инфузии по 1000 мг с интервалом 2 нед) были сходными с C_max, которая составляла 369 мкг/мл, и средним терминальным Т_½ 19,2 дня.

Гранулематоз с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом. Популяционный фармакокинетический анализ данных 197 пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, которые получили 4 дозы ритуксимаба по 375 мг/м^2 еженедельно, установил, что средний терминальный Т_½ составлял 23 дня (диапазон 9–49 дней). Средний клиренс ритуксимаба и объем распределения составляли 0,313 л/сут (диапазон 0,116–0,726 л/сут) и 4,50 л (диапазон 2,25–7,39 л) соответственно. Фармакокинетические показатели ритуксимаба у этих пациентов подобны отмеченным у больных ревматоидным артритом.

Мабтера показана для взрослых в таких случаях:

неходжкинские лимфомы. Монотерапия пациентов с фолликулярными лимфомами III–IV стадии, резистентными к химиотерапии либо находящимися в стадии второго или последующих рецидивов после химиотерапии. CD20-положительные диффузные В-крупноклеточные неходжкинские лимфомы в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон).

Ранее нелеченные фолликулярные лимфомы III–IV стадии в комбинации с химиотерапией.

Поддерживающая терапия фолликулярных лимфом после получения ответа на индукционную терапию.

Хронический лимфолейкоз. Ранее нелеченный и рецидивирующий/рефрактерный хронический лимфолейкоз в комбинации с химиотерапией. Существуют лишь ограниченные данные относительно эффективности и безопасности применения у пациентов, которых ранее лечили моноклональными антителами, включая препарат Мабтера, или больных, рефрактерных к предыдущему лечению комбинацией препарат Мабтера + химиотерапия.

Ревматоидный артрит. Лечение тяжелого ревматоидного артрита (активная форма) у взрослых в комбинации с метотрексатом при неэффективности или непереносимости лечения другими болезнь-модифицирующими противовоспалительными препаратами, в том числе лечение одним или более ингибиторами фактора некроза опухоли.

При применении в комбинации с метотрексатом Мабтера снижает скорость прогрессирования деструктивных изменений в суставах по рентгенологическим данным и улучшает физическую функцию.

Гранулематоз с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом. Лечение тяжелых форм активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопическим полиангиитом в комбинации с ГКС с целью индукции ремиссии у взрослых пациентов.

инфузии препарата Мабтера следует выполнять под наблюдением опытного медицинского персонала в специализированных отделениях, где возможно предоставление неотложной помощи (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Перед каждым введением препарата Мабтера следует всегда проводить премедикацию с применением жаропонижающего и антигистаминного средства, например парацетамола и дифенгидрамина.

В случае лечения пациентов с неходжкинской лимфомой и хронической лимфоцитарной лейкемией следует рассмотреть целесообразность применения глюкокортикоидов, если препарат Мабтера не применяется в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикоиды.

Больным ревматоидным артритом премедикацию с применением 100 мг метилпреднизолона следует завершить за 30 мин до инфузии препарата Мабтера, чтобы снизить частоту и тяжесть инфузионных реакций.

Пациентам с гранулематозом и полиангиитом (гранулематозом Вегенера) или микроскопическим полиангиитом рекомендовано введение метилпреднизолона в дозе 1000 мг/сут в течение 1–3 дней перед первой инфузией препарата Мабтера (последнюю дозу преднизолона можно ввести в тот же день, что и первую дозу препарата Мабтера). В дальнейшем пациентам следует перорально принимать преднизон по 1 мг/кг/сут (не более 80 мг/сут и снизить дозу как можно скорее, исходя из клинической необходимости) в течение и после применения препарата Мабтера.

Дозировка

Необходимо проверять этикетки лекарственного средства, чтобы убедиться, что пациенту вводят именно ту лекарственную форму (для в/в или п/к введения), которая была ему назначена.

Неходжкинская лимфома

Фолликулярная неходжкинская лимфома

Комбинированная терапия. Рекомендуемая доза препарата Мабтера в комбинации с химиотерапией для индукционного лечения ранее нелеченных пациентов или пациентов с рецидивирующими/рефрактерными фолликулярными лимфомами составляет 375 мг/м^2 поверхности тела на цикл с общей продолжительностью лечения до 8 циклов.

Препарат Мабтера следует вводить в 1-й день каждого цикла химиотерапии после после в/в введения ГКС-компонента химиотерапии, если он предусмотрен схемой лечения.

Поддерживающая терапия

Ранее нелеченная фолликулярная лимфома. Ранее нелеченным больным, у которых был получен ответ на индукционную терапию, препарат Мабтера назначают в дозе 375 мг/м^2 поверхности тела 1 раз в 2 мес (через 2 мес после последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или в течение максимального срока продолжительностью 2 года.

Рецидивирующая/рефрактерная фолликулярная лимфома. Больным с рецидивом/рефрактерным заболеванием, у которых был получен ответ на индукционную терапию, препарат Мабтера назначают в дозе 375 мг/м² 1 раз в 3 мес (через 3 мес после последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или в течение максимального периода продолжительностью 2 года.

Монотерапия

Рецидивирующая/рефрактерная фолликулярная лимфома. Рекомендуемая доза препарата Мабтера при применении в монотерапии для индукционного лечения пациентов с фолликулярными лимфомами III–IV стадии, резистентных к химиотерапии или находящихся в стадии второго или последующего рецидива после химиотерапии, составляет 375 мг/м^2 поверхности тела, вводимых в виде в/в инфузии 1 раз в неделю в течение 4 нед. Рекомендуемая доза при повторном лечении препаратом Мабтера в виде монотерапии у пациентов, у которых был получен ответ на предыдущую монотерапию препаратом Мабтера по поводу рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомы, составляет 375 мг/м^2 поверхности тела и вводится в виде в/в инфузии 1 раз в неделю в течение 4 нед.

Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома. Препарат Мабтера следует применять в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP. Рекомендуемая доза препарата Мабтера — 375 мг/м^2 поверхности тела — вводится в 1-й день каждого цикла 8-цикловой химиотерапии после введения ГКС-компонента схемы CHOP. Безопасность и эффективность применения препарата Мабтера в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами для лечения диффузных В-крупноклеточных неходжкинских лимфом не подтверждены.

Коррекция дозы в ходе терапии. Снижать дозу препарата Мабтера не рекомендуется. Если препарат Мабтера вводят в комбинации с химиотерапией, необходимо руководствоваться стандартными рекомендациями по снижению дозы химиотерапевтических препаратов.

Хронический лимфолейкоз. У пациентов с хроническим лимфолейкозом за 48 ч до начала инфузии препарата Мабтера необходимо провести профилактику с применением адекватной гидратации и средств, снижающих уровень мочевой кислоты, с целью снижения риска синдрома лизиса опухоли.

При количестве лимфоцитов >25·10⁹/л рекомендуется назначение преднизолона в дозе 100 мг в/в незадолго до инфузии препарата Мабтера с целью снижения частоты и тяжести острых инфузионных реакций и/или синдрома высвобождения цитокинов.

Рекомендуемая доза препарата Мабтера в комбинации с химиотерапией у ранее нелеченных больных и больных с рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфолейкозом составляет 375 мг/м^2 поверхности тела — вводится в 0-й день 1-го цикла с последующим введением в дозе 500 мг/м^2 поверхности тела в 1-й день каждого следующего цикла в течение всех 6 циклов. Химиотерапию следует проводить после инфузии препарата Мабтера.

Ревматоидный артрит. Курс терапии препаратом Мабтера состоит из двух введений препарата в дозе по 1000 мг. Рекомендуемая доза препарата Мабтера составляет 1000 мг. Следующее введение препарата в дозе 1000 мг проводится через 2 нед.

Потребность в дальнейших курсах следует определять через 24 нед после предыдущего курса. В это время повторное лечение необходимо проводить, если сохраняются признаки остаточной активности заболевания, в противном случае повторное лечение следует отложить до восстановления активности заболевания.

Доступные данные свидетельствуют, что клинический ответ обычно достигается в течение 16–24 нед после начального курса лечения. Вопросы о продолжении терапии необходимо повторно рассмотреть в отношении пациентов, у которых в течение этого периода отсутствуют очевидные доказательства терапевтической пользы.

Гранулематоз с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом. Рекомендуемая доза Мабтера с целью индукции ремиссии гранулематоза с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом составляет 375 мг/м², которая вводится в виде инфузии 1 раз в неделю в течение 4 нед (всего 4 инфузии).

Во время и после завершения терапии препаратом Мабтера пациентам с гранулематозом с полиангиитом или микроскопическим полиангиитом рекомендуется проведение профилактики пневмоцистной пневмонии (которая вызывается Pneumocystis jiroveci).

Дозирование в особых случаях

Дети. Безопасность и эффективность препарата Мабтера у детей не установлены.

Больные пожилого возраста (>65 лет). Больным пожилого возраста коррекции дозы не требуется.

Способ введения. Препарат Мабтера вводят инфузионно в/в (медленно) через отдельный катетер.

Инфузии препарата Мабтера следует проводить под наблюдением квалифицированного и опытного врача при наличии необходимых условий для проведения реанимационных мероприятий в полном объеме.

Нельзя вводить препарат в/в струйно или болюсно.

Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением относительно появления синдрома высвобождения цитокинов (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Пациенты, у которых развиваются проявления тяжелых реакций, в частности выраженная одышка, бронхоспазм или гипоксия, требуют немедленного прерывания инфузии. После возникновения таких реакций пациентов с неходжкинской лимфомой необходимо обследовать на наличие признаков синдрома лизиса опухоли, в том числе провести соответствующие лабораторные анализы, а также рентгенографию органов грудной полости для выявления инфильтратов в легких. Инфузии не следует возобновлять, пока полностью не исчезнут все симптомы и не нормализуются лабораторные показатели и данные рентгенографии органов грудной полости. Тогда инфузию можно возобновить со скоростью, составляющей не более половины начальной скорости. Если же такие тяжелые нежелательные реакции возникают, в каждом отдельном случае следует серьезно обдумать решение о прекращении лечения.

Реакции легкой или средней тяжести, связанные с инфузией (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), обычно проходят при снижении скорости инфузии. Скорость инфузии можно повысить при уменьшении выраженности симптомов.

Первая инфузия. Рекомендуемая скорость инфузии составляет 50 мг/ч. В дальнейшем ее можно повысить на 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400 мг/ч.

Следующие инфузии. Все показания. Следующие инфузии препарата Мабтера можно начинать со скорости введения 100 мг/ч и повышать ее на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.

Только ревматоидный артрит

Альтернативная схема дальнейшего применения с большей скоростью инфузии. Если у пациента не возникло серьезных инфузионных реакций на первую или следующую инфузию препарата Мабтера в дозе 1000 мг при введении по стандартной схеме, вторую и последующие инфузии препарата можно проводить с большей скоростью, вводя препарат в той же концентрации, что и в предыдущих инфузиях (4 мг/мл в объеме 250 мл). Препарат вводят со скоростью 250 мг/ч в течение первых 30 мин и со скоростью 600 мг/ч — в течение следующих 90 мин. Если пациент переносит большую скорость инфузии, в дальнейшем препарат можно вводить по этой схеме.

Пациентам с серьезными сердечно-сосудистыми заболеваниями, в том числе аритмией, или тем, у кого возникали серьезные инфузионные реакции на предварительное применение любого биологического лекарственного средства или ритуксимаба, не следует повышать скорость инфузии.

Правила приготовления и хранения р-ра. Препарат Мабтера поставляется в стерильных, без консервантов, апирогенных флаконах для одноразового использования.

Необходимое количество препарата Мабтера набирают в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации ритуксимаба (1–4 мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) со стерильным апирогенным 0,9% р-ром натрия хлорида или 5% р-ром декстрозы. Для перемешивания р-ра осторожно переворачивают флакон (пакет), чтобы избежать пенообразования. Следует обратить внимание на обеспечение стерильности приготовленного р-ра. Поскольку лекарственное средство не содержит никаких антибактериальных консервантов или бактериостатических средств, следует соблюдать правила асептики. Препарат перед применением необходимо сначала осмотреть на предмет посторонних примесей или изменения цвета.

Приготовленный инфузионный р-р препарата Мабтера сохраняет физическую и химическую стабильность в течение 24 ч при температуре 2–8 °C и, соответственно, на протяжении 12 ч при комнатной температуре.

С микробиологической точки зрения приготовленный р-р необходимо использовать немедленно.

Если препарат не используется сразу, то время и условия хранения приготовленного р-ра находятся под ответственностью потребителя и не должны превышать 24 ч при температуре 2–8 °C и только в том случае, если р-р приготовлен в контролируемых и валидированных асептических условиях.

при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе. Повышенная чувствительность к действующему веществу или мышиным белкам либо к любому другому вспомогательному веществу (см. Состав и форма выпуска).

Активные тяжелые инфекции (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Выраженный иммунодефицит.

Противопоказания к применению при ревматоидном артрите, гранулематозе с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом. Повышенная чувствительность к действующему веществу или мышиным белкам либо к любому другому вспомогательному веществу (см. Состав и форма выпуска).

Активные тяжелые инфекции (см ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ)

Выраженный иммунодефицит.

Тяжелая сердечная недостаточность (IV функциональный класс по классификации NYHA) или тяжелые декомпенсированные заболевания сердца (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

неходжкинские лимфомы и хронический лимфолейкоз

Резюме профиля безопасности. Общий профиль безопасности применения препарата Мабтера при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе определен на основе данных пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, и на основе данных пострегистрационного наблюдения. Пациенты получали лечение препаратом Мабтера или в виде монотерапии (с целью индукционного лечения или поддерживающего лечения после индукционного лечения), или в комбинации с химиотерапией.

Наиболее частые побочные реакции у пациентов, получавших препарат Мабтера, были связаны с инфузионной реакцией и развивались у большинства пациентов во время первой инфузии. Частота появления побочных реакций, связанных с инфузией, существенно снижается при следующих инфузиях и составляет менее 1% после введения 8-й дозы препарата Мабтера.

Случаи инфекций (преимущественно бактериальных и вирусных) отмечены примерно у 30–55% пациентов в течение клинических исследований с участием пациентов с неходжкинской лимфомой и у 30–50% больных хроническим лимфолейкозом.

Частыми серьезными побочными реакциями были такие, которые связаны с инфузионной реакцией (в том числе синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли) инфекции; явления со стороны сердечно-сосудистой системы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Другие серьезные побочные реакции включали реактивацию гепатита В и прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию (ПМЛ) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Далее приводятся побочные реакции, отмеченные во время монотерапии препаратом Мабтера или при комбинированном лечении с химиотерапией. В каждой группе частоты побочные реакции приводятся в порядке снижения серьезности. Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть рассчитана на основе имеющихся данных). Побочные реакции, идентифицированы только в течение пострегистрационного наблюдения и для которых частота не может быть рассчитана, указанные в категории «частота неизвестна».

Инфекции и инвазии: очень часто — бактериальные инфекции, вирусные инфекции, бронхит*; часто — сепсис, пневмония*, фебрильная инфекция*, опоясывающий лишай*, инфекции дыхательных путей*, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии, острый бронхит*, синусит*, гепатит В¹; редко — серьезные вирусные инфекции², пневмоциcтна пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii; очень редко — ПМЛ.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, лейкопения, фебрильная нейтропения*, тромбоцитопения*; часто — анемия, панцитопения*, гранулоцитопения*; нечасто — нарушение свертываемости крови, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лимфаденопатия; очень редко — транзиторное повышение уровня IgM в сыворотке крови; частота неизвестна — поздняя нейтропения³.

Со стороны иммунной системы: очень часто — инфузионные реакции⁴, ангионевротический отек; часто — повышенная чувствительность; редко — анафилаксия; очень редко — синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов⁴, реакция по типу сывороточной болезни; частота неизвестна — острая обратимая тромбоцитопения, связанная с инфузией⁴.

Нарушение обмена веществ, метаболизма: часто — гипергликемия, уменьшение массы тела, периферические отеки, отеки лица, повышение активности ЛДГ, гипокальциемия.

Психические нарушения: нечасто — депрессия, нервозность.

Неврологические нарушения: часто — парестезии, гипестезии, тревога, бессонница, вазодилатация, головокружение, беспокойство; нечасто — изменение вкуса; редко — периферическая нейропатия, паралич лицевого нерва⁵; частота неизвестна — краниальная нейропатия, потеря другой чувствительности⁵.

Со стороны органа зрения: часто — нарушение слезовыделения, конъюнктивит; очень редко — тяжелая потеря зрения⁵.

Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: часто — звон в ушах, боль в ушах; частота неизвестна — потеря слуха⁵.

Кардиальные нарушения: часто — инфаркт миокарда^{4, 6 *}, аритмия*, фибрилляция предсердий*, тахикардия*, нарушения со стороны сердца*; нечасто — левожелудочковая недостаточность*, суправентрикулярная тахикардия*, желудочковая тахикардия*, стенокардия*, ишемия миокарда*, брадикардия; редко — тяжелые заболевания сердца^4, 6; очень редко — сердечная недостаточность^4, 6.

Сосудистые нарушения: часто — АГ, ортостатическая гипотензия, артериальная гипотензия; очень редко — васкулит (преимущественно кожный), лейкоцитокластический васкулит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — бронхоспазм⁴, заболевания дыхательной системы, боль в грудной клетке, одышка, увеличение выраженности кашля, насморк; нечасто — БА, облитерирующий бронхиолит, поражение легких, гипоксия; редко — интерстициальное заболевание легких⁷; очень редко — дыхательная недостаточность⁴; частота неизвестна — легочные инфильтраты.

Нарушения со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота; часто — рвота, диарея, боль в животе, дисфагия, стоматит, запор, диспепсия, анорексия, раздражение в горле; нечасто — вздутие живота; очень редко — желудочно-кишечная перфорация⁷.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — зуд, сыпь, алопеция*; часто — крапивница, повышенное потоотделение, ночное повышенное потоотделение, нарушения со стороны кожи*; очень редко — тяжелые буллезные кожные реакции, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)⁷.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: часто — мышечный гипертонус, миалгия, боль в суставах, боль в спине, боль в шее, боль.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: редко — почечная недостаточность⁴.

Общие нарушения и состояние места введения: очень часто — лихорадка, озноб, астения, головная боль; часто — боль в опухоли, приливы, недомогание, синдром простуды, слабость*, дрожь*, полиорганная недостаточность⁴*; редко — боль в месте инфузии.

Обследование: очень часто — снижение уровня IgG.

Для каждой побочной реакции показатель частоты рассчитывали на основе реакций всех степеней тяжести (от легкой до тяжелой), за исключением побочных реакций, обозначенных «*», показатель частоты которых определяли на основе лишь тяжелых реакций (≥III степени тяжести по общим критериям токсичности Национального института рака США).

¹В том числе реактивация и первичные инфекции; частота при применении режима R-FC при рецидивирующем/рефрактерном хроническом лимфолейкозе.

²См. раздел «Инфекции» ниже.

³См. раздел «Побочные реакции со стороны крови» ниже.

⁴См. раздел «Инфузионные реакции» ниже. В редких случаях сообщалось о случаях с летальным исходом.

⁵Признаки и симптомы черепно-мозговой нейропатии. Отмечены в разное время, вплоть до нескольких месяцев после завершения терапии препаратом Мабтера.

⁶Зафиксировано преимущественно у пациентов с ранее перенесенными сердечными заболеваниями и/или примененной кардиотоксической химиотерапией, а также в основном ассоциировалось со связанными с инфузией реакциями.

⁷В том числе случаи с летальным исходом.

Во время клинических исследований сообщалось о таких побочных явления, как токсическое воздействие на кровь, нейтропеническая инфекция, инфекция мочевыводящих путей, сенсорные расстройства, гипертермия, при этом их частота была такой же или ниже в группе лечения препаратом Мабтера по сравнению с контрольными группами.

Во время клинических исследований более чем у 50% пациентов зарегистрированы признаки и симптомы, указывающие на инфузионные реакции, которые возникали преимущественно во время первой инфузии и обычно в течение первых 1–2 ч. Эти симптомы в большинстве случаев сочетали лихорадку, озноб и дрожь. Другие симптомы включали гиперемию, ангионевротический отек, бронхоспазм, рвоту, тошноту, крапивницу/сыпь, повышенную утомляемость, головную боль, раздражение слизистой оболочки горла, ринит, зуд, боль, тахикардию, АГ, гипотензию, одышку, диспепсию, астению и признаки синдрома лизиса опухоли. Тяжелые инфузионные реакции (такие как бронхоспазм, артериальная гипотензия) развивались у около 12% пациентов. В некоторых случаях сообщалось об инфаркте миокарда, фибрилляции предсердий, отеке легких и острой обратимой тромбоцитопении. Обострение уже существующих сердечных заболеваний, например стенокардии или застойной сердечной недостаточности, или тяжелые явления со стороны сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий), отек легких, полиорганная недостаточность, синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов, почечная недостаточность и дыхательная недостаточность выявлены с низкой или неизвестной частотой. Частота появления инфузионных симптомов существенно снизилась при последующих инфузиях и составляла <1% пациентов во время 8-го цикла лечения, в состав которого входило лечение препаратом Мабтера.

Описание отдельных побочных реакций

Инфекции. Мабтера индуцирует В-клеточное истощение примерно у 70–80% пациентов, но только у меньшинства больных применение препарата сопровождалось снижением уровня Ig в сыворотке крови.

О случаях локализованной кандидозной инфекции, а также о случаях опоясывающего лишая сообщалось с более высокой частотой в группах пациентов, которые в ходе рандомизированных исследований получали препарат Мабтера. Тяжелые инфекции развились примерно у 4% пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера в виде монотерапии. Более высокая частота инфекций в целом, в том числе инфекций III или IV степени, отмечена на фоне поддерживающего лечения препаратом Мабтера течение периода продолжительностью до 2 лет по сравнению с группой наблюдения. Не выявлено кумулятивной токсичности относительно инфекций, зарегистрированных в течение 2-летнего периода лечения. Кроме того, при лечении препаратом Мабтера сообщалось о других серьезных вирусных инфекциях: первое появление, реактивация или обострение — в некоторых случаях с летальным исходом. Большинство пациентов получали препарат Мабтера в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Примерами таких серьезных вирусных инфекций являются инфекции, вызванные вирусами герпеса (цитомегаловирус, вирус ветряной оспы и вирус простого герпеса), вирусом Джона Каннингема (ПМЛ) и вирусом гепатита С. Случаи ПМЛ с летальным исходом, возникавшие после прогрессирования заболевания и повторного лечения, также отмечены во время клинических исследований. Поступали сообщения о случаях реактивации гепатита В, большинство из которых были у пациентов, получавших препарат Мабтера в комбинации с цитотоксической химиотерапией. У пациентов с рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфолейкозом частота вирусного гепатита В III–IV степени (реактивация и первичная инфекция) составляла 2% при лечении по схеме R-FC (ритуксимаб, флударабин, циклофосфамид) по сравнению с 0% при лечении по схеме FC (флударабин, циклофосфамид). Прогрессирование саркомы Капоши зафиксировано у пациентов с уже существующей саркомой Капоши, получавших ритуксимаб. Указанные случаи отмечены при применении препарата по незарегистрированным показаниям, а большинство пациентов были ВИЧ-положительными.

Нежелательные реакции со стороны крови. В клинических исследованиях монотерапии препаратом Мабтера, проводимой в течение 4 нед, отклонения в анализе крови отмечены у меньшего количества пациентов и были обычно легкими и имели обратимый характер. Тяжелая (степень III–IV) нейтропения возникала у 4,2% пациентов, анемия — у 1,1%, а тромбоцитопения — у 1,7% пациентов. Во время поддерживающего лечения препаратом Мабтера течение периода лечения продолжительностью до 2 лет о лейкопении (5% против 2%, степень III–IV) и нейтропении (10% против 4%, степень III–IV) сообщалось чаще, чем в группе наблюдения. Частота тромбоцитопении была низкой (<1%, степень III–IV) и не отличалась между группами лечения. В исследованиях препарата Мабтера в комбинации с химиотерапией лейкопения степени III–IV (R-CHOP 88% по сравнению с CHOP 79%, R-FC 23% по сравнению с FC 12%), нейтропения (R-CVP 24% по сравнению с CVP 14%, R-CHOP 97% по сравнению с CHOP 88%, R-FC 30% по сравнению с FC 19% при ранее нелеченном хроническом лимфолейкозе), панцитопения (R-FC 3% по сравнению с FC 1% при ранее нелеченном хроническом лимфолейкозе) обычно возникали с высокой частотой по сравнению с применением только химиотерапии. Однако высокая частота нейтропении у пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера с химиотерапией, не ассоциировалась с высокой частотой развития инфекций и паразитарных заболеваний по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. В исследованиях у ранее нелеченных пациентов с хроническим лимфолейкозом и больных с рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфолейкозом установлено, что у до 25% пациентов, получавших схему лечения R-FC, нейтропения была длительной (то есть число нейтрофилов оставалось <1•10⁹/л в период с 24-го по 42-й день после введения последней дозы) или развивалась поздно (то есть количество нейтрофилов <1•10⁹/л после 42 дней после введения последней дозы у пациентов без длительной нейтропении в анамнезе или у которых произошло восстановление числа нейтрофилов до 42-го дня) после лечения препаратом Мабтера в комбинации со схемой FC. Нет сообщений о различиях в отношении частоты анемии. Сообщалось об отдельных случаях поздней нейтропении, которая развивалась более чем через 4 нед после последней инфузии препарата Мабтера. В исследовании препарата как лечение первой линии при хроническом лимфолейкозе у пациентов со стадией С по Бинет большая частота побочных реакций отмечена в группе лечения по схеме R-FC, чем в группе лечения по схеме FC (R-FC 83% против FC 71%). В исследовании при рецидивирующем/рефрактерном хроническом лимфолейкозе тромбоцитопения III–IV степени возникала у 11% пациентов в группе лечения по схеме R-FC по сравнению с 9% пациентов в группе FC.

В исследованиях препарата Мабтера с участием пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема наблюдалось транзиторное повышение уровня IgM в сыворотке крови после начала лечения, которое может сопровождаться повышением вязкости крови и сопутствующими симптомами. Преходящее повышение уровня IgM обычно возвращалось по крайней мере до первоначального уровня в течение 4 мес.

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы. О реакции со стороны сердечно-сосудистой системы во время клинических исследований монотерапии препаратом Мабтера сообщалось у 18,8% пациентов, при этом чаще всего в сообщениях говорилось о явлениях артериальной гипотензии и АГ. Во время инфузии сообщалось о случаях аритмии III или IV степени (в том числе желудочковая и наджелудочковая тахикардия) и стенокардии. На фоне поддерживающего лечения частота нарушений со стороны сердца III–IV степени была сопоставимой у пациентов, получавших препарат Мабтера, и в группе наблюдения. О явлениях со стороны сердца сообщалось как о серьезных нежелательных реакциях (включая фибрилляцию предсердий, инфаркт миокарда, левожелудочковую недостаточность, ишемию миокарда) у 3% пациентов, получавших препарат Мабтера по сравнению с частотой <1% в группе наблюдения. В исследованиях применения препарата Мабтера в комбинации с химиотерапией частота сердечной аритмии III и IV степени, преимущественно желудочковой аритмии, например тахикардии и фибрилляции/трепетания предсердий, была выше в группе лечения по схеме R-CHOP (14 пациентов; 6,9%) по сравнению с группой лечения по схеме СНОР (3 пациента; 1,5%). Эти аритмии развивались или во время инфузии препарата Мабтера, или ассоциировались с провоцирующими состояниями, такими как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда либо уже существующими заболеваниями дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Различий между группами лечения по схемам R-CHOP и CHOP по частоте явлений со стороны сердца III и IV степени, в том числе сердечной недостаточности, заболеваний миокарда и проявлений ИБС, не отмечено. При хроническом лимфолейкозе общая частота нарушений со стороны сердца III или IV степени была низкой — как в исследовании препарата в качестве лечения первой линии (4% — для схемы лечения R-FC, 3% — для схемы лечения FC), так и в исследовании при рецидивирующем/рефрактерном заболевании (4% — для схемы лечения R-FC, 4% — для схемы лечения FC).

Органы дыхания. Сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких, некоторых с летальным исходом.

Неврологические нарушения. Во время лечения (начальная фаза лечения в составе терапии по схеме R-CHOP, не более 8 циклов) у 4 (2%) пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP, вместе с факторами риска для сердечно-сосудистой системы на фоне первого цикла лечения развились острые расстройства мозгового кровообращения тромбоэмболического генеза. Различий между группами лечения по частоте других тромбоэмболических явлений не было. Для сравнения, у 3 (1,5%) пациентов в группе лечения по схеме СНОР выявлены цереброваскулярные явления, развившиеся во время периода последующего наблюдения. При хроническом лимфолейкозе общая частота нарушений со стороны нервной системы III или IV степени была низкой — как в исследовании первой линии (4% — для схемы лечения R-FC, 4% — для схемы лечения FC), так и в исследованиях рецидивирующего/рефрактерного заболевания (3% — для схемы лечения R-FC, 3% — для схемы лечения FC).

Сообщалось о синдроме обратимой задней энцефалопатии/синдроме обратимой задней лейкоэнцефалопатии. Признаки и симптомы включали зрительные нарушения, головную боль, эпилепсию и изменения психического состояния, которые сопровождались или не сопровождались АГ. Диагноз синдрома обратимой задней энцефалопатии/синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии требует подтверждения с помощью томографии головного мозга. В случаях, о которых сообщалось, отмечались определенные факторы риска развития синдрома обратимой задней энцефалопатии/синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии, в том числе основное заболевание пациента, АГ, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.

Со стороны ЖКТ. В некоторых случаях у пациентов, получавших препарат Мабтера для лечения неходжкинской лимфомы, возникала перфорация ЖКТ, иногда летальная. В большинстве таких случаев препарат Мабтера назначали вместе с химиотерапией.

Уровни IgG. В клинических исследованиях поддерживающего лечения Мабтера при рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфоме медиана уровня IgG находилась ниже нижней границы нормы (<7 г/л) после индукционного лечения как в группе наблюдения, так и в группе лечения препаратом Мабтера. В группе наблюдения медиана уровня IgG в дальнейшем увеличивалась, достигая значения выше нижней границы нормальных значений, но оставалась неизменной в группе лечения препаратом Мабтера. Доля пациентов с уровнем IgG ниже нижней границы нормы составляла около 60% в группе приема препарата Мабтера течение 2 лет периода лечения, тогда как в группе наблюдения отмечено ее снижение (36% после 2 лет).

Небольшое количество случаев гипогаммаглобулинемии (спонтанных и описанных в источниках литератуы) зафиксировано у детей, получавших лечение препаратом Мабтера, которые иногда были тяжелыми и требовали длительной заместительной терапии Ig. Последствия длительного истощения В-клеток у детей неизвестны.

Со стороны кожи. Очень редко сообщалось о случаях токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла) и синдрома Стивенса — Джонсона, некоторые из них были с летальным исходом.

Субпопуляции пациентов (монотерапия препаратом Мабтера)

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет): частота побочных реакций всех степеней тяжести и побочных реакций III–IV степени у пациентов пожилого возраста была близкой к частоте у более молодых пациентов (<65 лет).

Большая опухолевая нагрузка. У пациентов с большой опухолевой нагрузкой частота побочных реакций III–IV степени была выше по сравнению с пациентами без большой опухолевого нагрузки (25,6% против 15,4%). Частота побочных реакций всех степеней была сходной в обеих группах пациентов.

Повторное лечение. Количество пациентов, которые сообщили о побочных реакциях при повторном лечении с дополнительными курсами приема препарата Мабтера, было близко к количеству пациентов, которые сообщили о побочных реакциях во время первичного лечения (побочные реакции всех степеней и III–IV степени).

Субпопуляции пациентов (комбинированная терапия препаратом Мабтера)

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет). Частота нежелательных явлений III–IV степени со стороны крови и лимфатической системы при ранее леченном или рецидивирующем/рефрактерном хроническом лимфолейкозе была выше у пациентов пожилого возраста по сравнению с младшими пациентами (<65 лет).

Мабтера в терапии ревматоидного артрита

Резюме профиля безопасности. Общий профиль безопасности препарата Мабтера при ревматоидном артрите определен на основании данных клинических исследований, а также данных пострегистрационного наблюдения.

Профиль безопасности препарата Мабтера у пациентов с ревматоидным артритом средней и тяжелой степени тяжести приведен в следующем разделе. В клинических исследованиях более 3100 пациентов получили по крайней мере один курс лечения и все находились под наблюдением в течение периода продолжительностью от 6 мес до более 5 лет; примерно 2400 пациентов получили два или более курса лечения, из них более 1000 пациентов получили 5 и более курсов. Информация по безопасности, собранная в ходе пострегистрационных наблюдений, отражает ожидаемый профиль нежелательных реакций, отмеченный в клинических исследованиях применения препарата Мабтера (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Дополнительно к метотрексату (10–25 мг/нед) пациенты получали 2 курса по 1000 мг препарата Мабтера, разделенные 2-недельным интервалом. Инфузии препарата Мабтера проводили после в/в инфузии 100 мг метилпреднизолона; пациенты также принимали преднизон внутрь в течение 15 дней. Для описания частоты побочных реакций используют следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000). В каждой группе частоты побочные реакции приводятся в порядке убывания серьезности.

Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые возникали из-за приема препарата Мабтера, были инфузионные реакции. Общая частота инфузионных реакций в клинических исследованиях составила 23% при первой инфузии и снижалась при последующих инфузиях. Серьезные инфузионные реакции были нераспространенными (0,5% пациентов) и наблюдались преимущественно во время начального курса лечения. Кроме нежелательных реакций, которые возникали в клинических исследованиях ритуксимаба при лечении ревматоидного артрита, в ходе пострегистрационного наблюдения сообщалось о ПМЛ (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) и реакции по типу сывороточной болезни.

Инфекции и инвазии: очень часто — инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей; часто — бронхит, синусит, гастроэнтерит, эпидермофития стоп; очень редко — ПМЛ, реактивация гепатита В.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — нейтропения¹; редко — поздняя нейтропения²; редко — реакция по типу сывороточной болезни.

Кардиальные нарушения: редко — стенокардия, фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда; очень редко — трепетание предсердий.

Со стороны иммунной системы: очень часто — инфузионные реакции³ (АГ, тошнота, сыпь, гипертермия, зуд, крапивница, раздражение слизистой оболочки горла, приливы, артериальная гипотензия, ринит, озноб, тахикардия, повышенная утомляемость, боль в ротовой полости и глотке, периферический отек, эритема); нечасто — инфузионные реакции³ (генерализованный отек, бронхоспазм, хрипы, отек гортани, ангионевротический отек, генерализованный зуд, анафилаксия, анафилактоидные реакции).

Нарушение обмена веществ, метаболизма: часто — гиперхолестеринемия.

Неврологические нарушения: очень часто — головная боль; часто — парестезии, мигрень, головокружение, ишиас.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — алопеция; редко — синдром Стивенса — Джонсона⁵, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Психические нарушения: часто — депрессия, тревожность.

Нарушения со стороны ЖКТ: часто — диспепсия, диарея, гастроэзофагеальный рефлюкс, образование язв в полости рта, боль в верхних отделах живота.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: часто — артралгия/мышечно-скелетная боль, остеоартрит, бурсит.

Обследование: очень часто — снижение уровня IgM⁴; часто — снижение уровня IgG⁴.

¹Частота категории рассчитана на основе лабораторных данных, собранных в рамках тщательного лабораторного мониторинга в клинических исследованиях.

²Частота категории взята из пострегистрационных данных.

³Реакции, отмеченные во время или в течение 24 ч после инфузии. См. ниже «Инфузионные реакции». Связанные с инфузией реакции могут возникать в результате гиперчувствительности и/или через механизм действия препарата.

⁴Включая наблюдения, собранные во время тщательного лабораторного мониторинга.

⁵В том числе летальные случаи.

Многократные курсы лечения. Множественные курсы лечения ассоциируются с профилем побочных реакций, близким к таковому после первого курса лечения. Частота всех побочных реакций после первого курса лечения препаратом Мабтера была самой высокой в течение первых 6 мес и затем снижалась. Чаще всего возникали инфузионные реакции (чаще всего во время первого курса лечения), обострение ревматоидного артрита и инфекции, при этом все явления чаще развивались в течение первых 6 мес лечения.

Инфузионные реакции. Наиболее частыми побочными реакциями после введения препарата Мабтера во время клинических исследований были инфузионные реакции. Из 3189 пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера, у 1135 (36%) развилась по крайней мере одна инфузионная реакция, при этом у 733 (23%) из 3189 пациентов инфузионная реакция возникла после первой инфузии первого курса лечения препаратом Мабтера. Частота инфузионных реакций снижается при всех последующих инфузиях. В клинических исследованиях серьезные инфузионные реакции возникали менее чем у 1% (17 из 3189) пациентов. Не отмечено инфузионных реакций IV степени согласно общим токсикологическим критериям (СТС) и случаев смерти в результате инфузионных реакций во время клинических исследований. Количество случаев III степени по СТС и инфузионных реакций, которые привели к отмене лечения, уменьшалось с курсами, такое проявление было редким, начиная с 3-го курса. Премедикация с помощью введения глюкокортикоидов значительно снизила частоту и тяжесть инфузионных реакций (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Во время пострегистрационного применения препарата Мабтера сообщалось о случаях тяжелых инфузионных реакций со смертельным исходом.

В исследовании безопасности более быстрого введения препарата Мабтера больным ревматоидным артритом, пациентам с ревматоидным артритом средней или тяжелой степени тяжести в активной стадии, у которых не возникало серьезных инфузионных реакции в течение первой исследуемой инфузии или в течение 24 ч после нее, разрешено вводить препарат в виде 2-часовой в/в инфузии. Пациенты с наличием в анамнезе серьезных инфузионных реакций на биологические препараты для лечения РА исключались из исследования. Частота, тип и тяжесть инфузионных реакций согласовывались с полученными ранее данными. Серьезных инфузионных реакций не отмечено.

Описание отдельных побочных реакций

Инфекции. Общая частота инфекций составляла примерно 94 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера. Инфекции были преимущественно легкой и умеренной степени тяжести и включали главным образом инфекции верхних дыхательных путей и инфекции мочевыводящих путей. Частота инфекций, которые были серьезными или требовали введения антибиотиков, составляла примерно 4 на 100 пациенто-лет. Любого существенного повышения частоты серьезных инфекций после многократных курсов лечения препаратом Мабтера не отмечено. Об инфекциях нижних дыхательных путей (в том числе пневмонии) сообщалось в ходе клинических исследований с подобной частотой для групп лечения препаратом Мабтера и контрольных групп.

Зарегистрированы случаи ПМЛ с летальным исходом после применения препарата Мабтера для лечения аутоиммунных заболеваний (ревматоидный артрит и аутоиммунные заболевания не являются зарегистрированными показаниями к применению препарата, в том числе системная красная волчанка и васкулит).

Зарегистрированы случаи реактивации гепатита В у пациентов с неходжкинской лимфомой, получавших ритуксимаб в комбинации с цитотоксической химиотерапией. Также сообщалось об отдельных случаях реактивации инфекции, вызванной вирусным гепатитом В, у пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение препаратом Мабтера (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Явления со стороны сердечно-сосудистой системы. О серьезных явления со стороны сердечно-сосудистой системы сообщалось с частотой 1,3 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера, по сравнению с 1,3 на 100 пациенто-лет у больных, получавших плацебо. Увеличения количества пациентов, у которых развились явления со стороны сердечно-сосудистой системы (все или серьезные), в течение многократных курсов лечения не отмечено.

Неврологические явления. Получены сообщения о случаях синдрома обратимой задней энцефалопатии/синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии. Симптомы охватывали нарушение зрения, головную боль, судороги и изменение психического состояния с гипертензией или без нее. Диагноз синдрома обратимой задней энцефалопатии/синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии необходимо подтвердить с помощью обследования головного мозга методами визуализации. В зарегистрированных случаях имелись признанные факторы риска развития данных заболеваний, в том числе сопутствующая патология, гипертензия, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.

Нейтропения. При применении препарата Мабтера сообщалось о случаях нейтропении, преимущественно транзиторной и легкой или умеренной степени тяжести. Нейтропения может развиваться через несколько месяцев после применения препарата Мабтера (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

В плацебо-контролируемых периодах клинических исследований у 0,94% (13/1382) пациентов, получавших лечение ритуксимабом, и у 0,27% (2/731) пациентов группы плацебо развилась тяжелая нейтропения.

О нейтропении, включая тяжелую позднюю нейтропению и персистирующую нейтропению, редко сообщалось при пострегистрационном применении. Некоторые из этих явлений ассоциировались с летальными инфекциями.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень редко сообщалось о случаях токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла) и синдрома Стивенса — Джонсона, некоторые из них были с летальным исходом.

Отклонение лабораторных показателей от нормы. Гипогаммаглобулинемия (уровень IgG или IgМ ниже нормы) возникала у пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение препаратом Мабтера. Не отмечено повышения общей частоты инфекций или серьезных инфекций после снижения уровня IgG или IgМ (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Небольшое число случаев гипогаммаглобулинемии (спонтанных и описанных в источниках литературы) зафиксировано у детей, получавших лечение препаратом Мабтера, которая иногда была тяжелой и требовала длительной заместительной терапии Ig. Последствия длительного истощения содержания В-клеток у детей неизвестны.

Мабтера при гранулематозе с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом

В клиническом исследовании гранулематоза с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом 99 пациентов получали лечение препаратом Мабтера (375 мг/м² 1 раз в неделю в течение 4 нед) и ГКС.

Побочные реакции, указанные ниже, являются всеми побочными явлениями, зарегистрированными с частотой ≥5% в группе лечения препаратом Мабтера на 6-й месяц и с частотой выше, чем в группе препарата сравнения в основном клиническом исследовании.

Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения (7%).

Со стороны ЖКТ: диарея (18%), диспепсия (6%), запор (5%).

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: периферические отеки (16%).

Со стороны иммунной системы: синдром высвобождения цитокинов (5%).

Инфекции и инвазии: инфекции мочевыводящих путей (7%), бронхит (5%), опоясывающий лишай (5%), назофарингит (5%).

Обследование: снижение уровня гемоглобина (6%).

Нарушения обмена веществ и питания: гиперкалиемия (5%).

Со стороны опорно-двигательной аппарата и соединительной ткани: спазмы в мышцах (18%), артралгия (15%), боль в спине (10%), слабость в мышцах (5%), боль в мышцах и костях (5%), боль в конечностях (5%).

Со стороны нервной системы: головокружение (10%), тремор (10%).

Психические расстройства: бессонница (14%).

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: кашель (12%), одышка (11%), носовое кровотечение (11%), заложенность носа (6%).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: акне (7%).

Сосудистые расстройства: АГ (12%), приливы (5%).

Отдельные побочные реакции

Инфузионные реакции. Инфузионные реакции в клиническом исследовании гранулематоза с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом определялись как любое побочное явление, которое развилось в течение 24 ч инфузии и считалось исследователем связанным с инфузией в выборке для оценки безопасности. 99 пациентов получали лечение препаратом Мабтера и у 12% из них развилась минимум одна инфузионная реакция. Все инфузионные реакции были I или II степени тяжести по критериям СТС. Наиболее распространенные инфузионные реакции включали синдром высвобождения цитокинов, приливы, раздражение в горле и тремор. Мабтеру применяли в комбинации с в/в ГКС, которые могут снизить частоту и тяжесть инфузионных реакций.

Инфекции. Среди 99 пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера, общая частота инфекций составляла около 237 на 100 пациенто-лет (95% доверительный интервал (ДИ) 197–285) через 6 мес как первичной конечной точки. Инфекции были преимущественно легкой или умеренной степени тяжести и состояли из инфекции верхних дыхательных путей, опоясывающего герпеса и инфекций мочевыводящих путей. Частота серьезных инфекций составляла примерно 25 на 100 пациенто-лет. Наиболее часто сообщаемыми серьезными инфекциями в группе лечения препаратом Мабтера была пневмония с частотой возникновения 4%.

Злокачественные новообразования. Частота возникновения злокачественных новообразований в клиническом исследовании у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получавших лечение препаратом Мабтера, составила 2,00 на 100 пациенто-лет на момент даты завершения исследования (когда для последнего пациента был завершен период наблюдения). По стандартизированным коэффициентам частоты, частота злокачественных новообразований была подобна таковой у пациентов с васкулитом, который ассоциировался с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами.

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы. Кардиальные расстройства возникали с частотой примерно 273 на 100 пациенто-лет (95% ДИ 149–470) через 6 мес как первичной конечной точки. Частота серьезных кардиальных явлений составила 2,1 на 100 пациенто-лет (95% ДИ 3–15). Чаще всего сообщали о тахикардии (4%) и фибрилляции предсердий (3%) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Неврологические явления. Получены сообщения о случаях синдрома обратимой задней энцефалопатии/синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии. Признаки и симптомы охватывали нарушение зрения, головную боль, судороги и изменение психического состояния с гипертензией или без нее. Диагноз синдрома обратимой задней энцефалопатии/синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии необходимо подтвердить с помощью обследования головного мозга методами визуализации. В зарегистрированных случаях имелись признанные факторы риска развития данных заболеваний, в том числе сопутствующая патология, гипертензия, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.

Реактивация гепатита В. При пострегистрационном применении препарата Мабтера у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом сообщались о случаях реактивации гепатита В, в некоторые из них были летальными.

Гипогаммаглобулинемия. Гипогаммаглобулинемия (снижение уровня IgA, IgG или IgM ниже границы нормы) возникала у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получавших лечение препаратом Мабтера. Через 6 мес в активном контролируемом рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании по доказательству отсутствия преимущества препарата-сравнения над исследуемым препаратом в группе лечения Мабтерой у 27; 58 и 51% пациентов с нормальным исходным уровнем Ig отмечено снижение уровня IgA, IgG или IgM соответственно по сравнению с 25; 50 и 46% в группе циклофосфамида. У пациентов с низким уровнем IgA, IgG или IgM не выявлено повышения частоты общих инфекций или серьезных инфекций.

Нейтропения. В активном контролируемом рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании по доказательству отсутствия преимущества препарата сравнения над исследуемым препаратом у 24% пациентов в группе применения препарата Мабтера (1 курс) и у 23% пациентов в группе применения циклофосфамида развилась нейтропения III степени или выше по критериям СТС. Нейтропения не ассоциировалась с отмеченным повышением частоты серьезных инфекций у пациентов, получавших препарат Мабтера. Влияние многократных курсов лечения препаратом Мабтера на развитие нейтропении не изучали в клинических исследованиях у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом.

Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень редко сообщалось о случаях токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла) и синдрома Стивенса — Джонсона, некоторые из них были с летальным исходом.

с целью улучшения отслеживания препарата в медицинской документации больного следует указывать торговое название препарата (Мабтера).

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). После применения препарата Мабтера очень редко регистрировали случаи ПМЛ с летальным исходом. Пациентов необходимо регулярно обследовать на предмет любых новых или увеличения выраженности существующих неврологических симптомов или признаков, которые могут свидетельствовать о ПМЛ. При подозрении на ПМЛ следует приостановить дальнейшее лечение до исключения диагноза ПМЛ. Клиницистам необходимо обследовать пациента, чтобы определить, указывают ли симптомы на неврологическую дисфункцию, и если да, то могут ли эти симптомы быть связаны ПМЛ. Консультацию невролога следует рассматривать как показанную с клинической точки зрения. Если есть какие-то сомнения, рекомендовано рассмотреть возможность назначения дополнительного обследования, включая магнитно-резонансную томографию, сканирование (желательно с использованием контраста), анализ СМЖ на ДНК вируса Джона Каннингема и повторное неврологическое обследование.

Требуется особое внимание относительно подозрительных симптомов ПМЛ, которые пациент может сам не заметить (например когнитивные, неврологические или психиатрические).

Пациентам также следует рекомендовать сообщить своим родственникам и близким о лечении, поскольку те могут заметить симптомы, на которые пациент не обратил внимания.

При развитии ПМЛ лечение препаратом Мабтера необходимо окончательно прекратить.

После восстановления иммунной системы у пациентов с ПМЛ с ослабленным иммунитетом отмечали стабилизацию или улучшение состояния. До сих пор неизвестно, может ли вызвать такую же стабилизацию или улучшение состояния раннее выявление ПМЛ и приостановление терапии препаратом Мабтера.

Неходжкинские лимфомы и хронический лимфолейкоз

Инфузионные реакции. Применение препарата Мабтера ассоциированное с инфузионными реакциями, может быть связано с высвобождением цитокинов и/или других химических медиаторов. Синдром высвобождения цитокинов может клинически не отличаться от острых реакций гиперчувствительности.

Этот спектр реакций, среди которых синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли, анафилактические реакции и реакции гиперчувствительности, описан ниже. Реакции не зависят от пути введения препарата Мабтера и могут возникать при применении любой из двух лекарственных форм.

В течение постмаркетингового периода зарегистрированы случаи тяжелых инфузионных реакций с летальным исходом при в/в введении препарата Мабтера; реакции возникали через 30 мин — 2 ч после начала первой инфузии препарата. Они характеризовались проявлениями со стороны легких, и в некоторых случаях быстрый лизис опухоли и черты синдрома лизиса опухоли развивались в дополнение к лихорадке, ознобу, окоченелости, гипотензии, крапивницы, ангионевротическому отеку и другим симптомам (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Для тяжелого синдрома высвобождения цитокинов характерны выраженная одышка, которая нередко сопровождается бронхоспазмом и гипоксией, дополнительно к лихорадке, ознобу, тремору, крапивнице и ангионевротическому отеку. Этот синдром может сопровождаться некоторыми признаками синдрома лизиса опухоли, такими как гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперфосфатемия, ОПН, повышение уровня ЛДГ, также может развиться острая дыхательная недостаточность и привести к смерти. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться такими явлениями, как интерстициальная инфильтрация или отек легких, выявляемые с помощью рентгенографии органов грудной полости. Часто синдром проявляется в течение 1 или 2 ч после начала первой инфузии. Пациенты с дыхательной недостаточностью в анамнезе или с опухолевой инфильтрацией легких могут иметь более высокий риск развития неблагоприятного исхода, поэтому их лечение требует повышенной осторожности. При развитии тяжелого синдрома высвобождения цитокинов следует немедленно прервать инфузию (см. ПРИМЕНЕНИЕ) и применить интенсивное симптоматическое лечение. Поскольку после начального уменьшения выраженности клинических симптомов может наблюдаться их усиление, такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении, пока не будет купирован или исключен синдром лизиса опухоли и легочной инфильтрации. Дальнейшее лечение пациентов после полного исчезновения признаков и симптомов в редких случаях приводило к повторному развития тяжелого синдрома высвобождения цитокинов.

Лечение пациентов с большой опухолевой массой или с большим количеством (≥25•10⁹/л) циркулирующих злокачественных клеток (например больных хроническим лимфолейкозом), которые имеют повышенный риск особо тяжелого синдрома высвобождения цитокинов, следует проводить с исключительной осторожностью. Такие пациенты нуждаются в особенно тщательном наблюдении в течение всей первой инфузии. Если во время первого цикла или любого из последующих циклов у таких пациентов количество лимфоцитов остается >25•10⁹/л, необходимо рассмотреть возможность снижения скорости первой инфузии или разделить введение препарата на 2 дня.

Инфузионные нежелательные явления всех типов развивались у 77% пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера (включая синдром высвобождения цитокинов, сопровождавшийся артериальной гипотензией и бронхоспазмом у 10% пациентов) (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Эти симптомы обычно обратимы при прерывании инфузии препарата Мабтера и при применении жаропонижающих, антигистаминных препаратов и в отдельных случаях — кислорода, введении физиологического р-ра или бронходилататоров, а также глюкокортикоидов, если необходимо. Тяжелые реакции описано выше.

Сообщалось об анафилактических и других реакциях гиперчувствительности после введения пациентам средств белковой природы. В отличие от синдрома высвобождения цитокинов, истинные реакции гиперчувствительности развиваются в течение нескольких минут после начала инфузии. Лекарственные средства для лечения аллергических реакций, например адреналин, антигистаминные препараты и глюкокортикоиды, должны быть наготове для немедленного применения в случае аллергической реакции на фоне введения препарата Мабтера. Клинические проявления анафилаксии могут быть подобными клиническим проявлениям синдрома высвобождения цитокинов. О реакции гиперчувствительности сообщалось реже, чем о реакции, связанной с высвобождением цитокинов.

Зарегистрированы случаи инфаркта миокарда, мерцательной аритмии, отека легких и острой обратимой тромбоцитопении.

Поскольку во время инфузии препарата Мабтера может возникать артериальная гипотензия, следует обратить внимание на необходимость воздержания от приема гипотензивных препаратов в течение 12 ч до инфузии препарата Мабтера.

Симптоматика со стороны сердечно-сосудистой системы. При лечении препаратом Мабтера отмечали случаи стенокардии и нарушения сердечного ритма, например фибрилляцию и трепетание предсердий, сердечную недостаточность и/или инфаркт миокарда. Поэтому пациенты с заболеваниями сердца в анамнезе и/или после кардиотоксической химиотерапии требуют постоянного наблюдения.

Гематологическая токсичность. Хотя препарат Мабтера в режиме монотерапии не вызывает миелосупрессии, необходимо с осторожностью назначать препарат больным с количеством нейтрофилов <1500•10⁹/л и/или тромбоцитов <75 000•10⁹/л, поскольку опыт клинического применения препарата у таких больных ограничен. Препарат Мабтера применяли у пациентов, перенесших аутологическую трансплантацию костного мозга, и из других групп риска с возможным нарушением функции костного мозга, без провоцирования при этом явлений миелотоксичности. Во время терапии с применением препарата Мабтера необходимо регулярно проводить полный анализ крови с определением количества нейтрофилов и тромбоцитов.

Инфекции. Тяжелые инфекции, включая летальные случаи, могут развиваться на фоне терапии препаратом Мабтера (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Препарат Мабтера не следует назначать пациентам с активными тяжелыми инфекциями (например туберкулезом, сепсисом и оппортунистическими инфекциями; см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Следует соблюдать осторожность при рассмотрении вопроса о применении препарата Мабтера у пациентов с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе или с основными заболеваниями, которые могут усиливать склонность пациентов к развитию тяжелых инфекций (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Сообщалось о случаях реактивации гепатита В у лиц, получавших лечение препаратом Мабтера, в том числе молниеносного (фульминантного) гепатита с летальным исходом. Большинство таких пациентов также получали цитотоксическую химиотерапию. Ограниченная информация одного исследования с участием пациентов с рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфолейкозом свидетельствует, что лечение препаратом Мабтера также может ухудшать последствия первичного инфицирования вирусом гепатита В. У всех пациентов до начала лечения препаратом Мабтера следует осуществлять скрининговый анализ на наличие вируса гепатита В, который должен включать как минимум исследования на HBsAg и HBcAb, а также может быть дополнен определением других соответствующих маркеров согласно локальными рекомендациями. Препарат Мабтера не следует применять у пациентов с активным гепатитом В. Пациентам с положительными результатами серологических исследований на вирус гепатита В (HBsAg или HBcAb) перед началом лечения следует проконсультироваться со специалистами по заболеваниям печени. Таких пациентов следует наблюдать и вести согласно локальным медицинским стандартам с целью профилактики реактивации вируса гепатита В.

Во время постмаркетингового применения препарата Мабтера при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе поступали сообщения об очень редких случаях ПМЛ (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Большинство пациентов получали ритуксимаб в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Иммунизация. Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после терапии препаратом Мабтера не изучали у пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом, поэтому вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. У пациентов, получавших препарат Мабтера, можно применять вакцины, не содержащие живых вирусов. Однако при применении неживых вакцин может снижаться скорость ответа. В нерандомизированном исследовании пациенты с рецидивирующими низкодифференцированными неходжкинскими лимфомами, получавшие препарат Мабтера в режиме монотерапии, при сравнении со здоровыми добровольцами контрольной группы, демонстрировали более низкую частоту ответа на вакцинацию «воскресшим» антигеном (recall antigen) столбняка (16% против 81%) и неоантигены гемоцианина лимфы улитки (Keyhole limpet haemocyanin — KLH) (4% против 69% при оценке для повышенного более чем в 2 раза титра антител). Учитывая сходство между обоими заболеваниями, можно предположить, что у пациентов с хроническим лимфолейкозом будут получены подобные результаты, хотя соответствующих клинических исследований не проводили.

Средние титры антител к панели антигенов (Streptococcus pneumoniae, грипп А, эпидемический паротит, краснуха, ветряная оспа), определенные в ходе терапии, сохранялись в течение периода продолжительностью до 6 мес после лечения препаратом Мабтера.

Со стороны кожи. Сообщалось о тяжелых реакциях со стороны кожи, таких как токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса — Джонсона (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). При возникновении указанных реакций со стороны кожи, если есть подозрение на связь с применением препарата Мабтера, лечение следует отменить навсегда.

Ревматоидный артрит, гранулематоз с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом

Популяции пациентов с ревматоидным артритом, ранее не получавших лечения метотрексатом. Применение препарата Мабтера у пациентов, ранее не получавших лечение метотрексатом, не рекомендуется, поскольку благоприятное соотношение пользы и риска в этой популяции не доказано.

Инфузионные реакции. Применение препарата Мабтера ассоциируется со связанными с инфузией реакциями, которые могут быть обусловлены высвобождением цитокинов и/или других химических медиаторов. Премедикацию, которая заключается во введении анальгетика/антипиретика и антигистаминного препарата, необходимо проводить перед каждой инфузией препарата Мабтера. Премедикацию ГКС следует применять перед каждой инфузией препарата Мабтера с целью снижения частоты и тяжести инфузионных реакций (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Во время пострегистрационного применения препарата Мабтера сообщалось о случаях тяжелых инфузионных реакций с летальным исходом. Наиболее частыми симптомами были аллергические реакции по типу головной боли, зуда, раздражения слизистой оболочки горла, гиперемии, сыпи, крапивницы, АГ и гипертермии. В целом, количество пациентов, у которых развились любые инфузионные реакции, было больше после первой инфузии, чем после второй инфузии любого из курсов лечения. Частота инфузионных реакций снижалась при следующих курсах лечения. Такие реакции обычно имели обратимый характер при снижении скорости или прерывании инфузии препарата Мабтера и применении жаропонижающих, антигистаминных средств, а в отдельных случаях — кислорода, в/в введения физиологического р-ра или бронходилататоров, а также ГКС в случае необходимости. Требуется постоянное наблюдение пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе, а также больных, у которых ранее отмечали сердечно-легочные побочные реакции. В зависимости от степени тяжести инфузионных реакций и объема необходимого вмешательства рекомендуются временное прерывание или отмена лечения препаратом Мабтера. В большинстве случаев, когда симптомы будут полностью купированы, инфузию можно возобновить со снижением скорости на 50% (например со 100 до 50 мг/ч).

Лекарственные средства для лечения аллергических реакций, например эпинефрин, антигистаминные препараты и ГКС, должны быть наготове для немедленного применения в случае аллергической реакции на фоне введения препарата Мабтера.

Данные о безопасности применения препарата Мабтера у пациентов с умеренной сердечной недостаточностью (класс III по классификации NYHA) или тяжелым неконтролируемым сердечно-сосудистым заболеванием отсутствуют. У пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера, отмечали случаи уже существующих ишемических заболеваний сердца, таких как стенокардия, а также фибрилляция и трепетание предсердий. Поэтому до начала лечения препаратом Мабтера следует оценить риск развития сердечно-сосудистых осложнений в результате инфузионных реакций у пациентов с известным анамнезом сердечных заболеваний и у пациентов, у которых ранее возникали сердечно-легочные побочные реакции, а также обеспечить постоянное наблюдение таких пациентов во время введения препарата. Поскольку на фоне введения препарата Мабтера может развиваться артериальная гипотензия, следует обратить внимание на необходимость воздержаться от приема гипотензивных препаратов в течение 12 ч до инфузии препарата Мабтера.

Инфузионные реакции у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом были подобны тем, которые возникали у пациентов с ревматоидным артритом в ходе клинических исследований.

Кардиальные нарушения. У пациентов, получивших лечение препаратом Мабтера, зарегистрированы случаи стенокардии, сердечной аритмии, в частности фибрилляция и трепетание предсердий. Поэтому пациентов с анамнезом сердечных заболеваний следует тщательно наблюдать.

Инфекции. С учетом механизма действия препарата Мабтера и данных, что В-клетки играют важную роль в поддержании нормального иммунного ответа, у пациентов существует повышенный риск инфекций после лечения препаратом Мабтера. На фоне терапии препаратом Мабтера могут развиваться серьезные инфекции, в том числе с летальным исходом (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Препарат Мабтера не следует назначать пациентам с активными тяжелыми инфекциями (например туберкулезом, сепсисом и оппортунистическими инфекциями) или пациентам со значительно ослабленным иммунитетом (например с очень низким уровнем CD4 или CD8).

Следует проявлять особое внимание, рассматривая вопрос о применении препарата Мабтера у пациентов с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе или с основными заболеваниями, которые могут усиливать склонность пациентов к серьезным инфекциям, например к гипогаммаглобулинемии (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Рекомендуется определение уровней Ig до начала лечения препаратом Мабтера.

Пациентов, у которых отмечают признаки и симптомы инфекции после терапии препаратом Мабтера, необходимо немедленно обследовать и назначить соответствующее лечение. К началу следующего курса лечения препаратом Мабтера пациентов необходимо повторно обследовать на предмет любого потенциального риска развития инфекций.

Очень редко сообщалось о случаях ПМЛ после применения препарата Мабтера для лечения ревматоидного артрита и аутоиммунных заболеваний, в том числе системной красной волчанки и васкулита.

Вирусный гепатит В. У всех пациентов до начала лечения препаратом Мабтера, следует осуществлять скрининговый анализ на вирус гепатита В, который должен включать как минимум исследования на HBsAg и HBcAb, а также может быть дополнен определением других соответствующих маркеров согласно локальным рекомендациям. Препарат Мабтера не следует назначать пациентам с активным гепатитом В. Больным с положительными результатами серологических исследований на вирус гепатита В (HBsAg или HBcAb) перед началом лечения следует проконсультироваться со специалистами по заболеваниям печени. Таких пациентов следует наблюдать и вести согласно локальным медицинским стандартам с целью профилактики реактивации вируса гепатита В.

Поздняя нейтропения. Перед проведением каждого курса лечения препаратом Мабтера следует определять количество нейтрофилов в крови, а также регулярно в течение около 6 мес после прекращения лечения и в случае выявления признаков и симптомов инфекции.

Реакции со стороны кожи. Сообщалось о тяжелых реакциях со стороны кожи, таких как токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса — Джонсона, иногда летальных. При возникновении указанных реакций со стороны кожи, если есть подозрение на связь с применением препарата Мабтера, лечение следует отменить навсегда.

Иммунизация. До начала терапии препаратом Мабтера врачам следует рассмотреть статус вакцинации пациента и соблюдать действующее руководство по иммунизации. Вакцинацию следует завершить не менее чем за 4 нед до первого введения препарата Мабтера.

Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после терапии препаратом Мабтера не изучали. Таким образом, вакцинация живыми вирусными вакцинами на фоне лечения препаратом Мабтера или уменьшения количества периферических В-клеток не рекомендуется.

У пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера, можно применять вакцины, не содержащие живых компонентов. Однако при применении неживых вакцин может снижаться скорость ответа на вакцинацию. В рандомизированном исследовании у пациентов с ревматоидным артритом, получавших препарат Мабтера и метотрексат, отмечали сопоставимую частоту ответа на вакцинацию «воскресшим» (recall antigen) антигеном столбняка (39% против 42%), сниженную частоту ответа на пневмококковую полисахаридную вакцину (43% против 82% по крайней мере к двум серотипам пневмококковых антител) и неоантиген гемоцианина лимфы улитки (KLH) (47% против 93%) при проведении вакцинации через 6 мес после введения препарата Мабтера по сравнению с пациентами, получавшими только метотрексат. Если потребность в вакцинации неживыми вакцинами возникает во время лечения препаратом Мабтера, ее следует завершить не менее чем за 4 нед до начала следующего курса лечения препаратом Мабтера.

Из общего опыта повторного лечения препаратом Мабтера в течение 1 года известно, что количество пациентов с положительным титром антител против S. pneumoniae, гриппа, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы и столбнячного анатоксина было в целом аналогично количеству больных в начале лечения.

Одновременное/последовательное применение других болезнь-модифицирующих противовоспалительных препаратов. Одновременное применение препарата Мабтера и противоревматических препаратов, кроме упомянутых в разделах, где описываются показания и применение при ревматоидном артрите, не рекомендуется.

Данные клинических исследований слишком ограничены, чтобы на их основании можно было в полной мере оценить безопасность последовательного применения других болезнь-модифицирующих противовоспалительных препаратов (в том числе ингибиторов фактора некроза опухоли и других иммунобиологических средств) после лечения препаратом Мабтера (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Доступные данные свидетельствуют, что частота клинически значимых инфекций остается неизменной при применении таких лекарственных средств у пациентов, ранее получавших лечение с применением препарата Мабтера, но таких пациентов необходимо постоянно наблюдать относительно признаков инфекций, если после терапии препаратом Мабтера применяются иммунобиологические средства и/или болезнь-модифицирующие противовоспалительные препараты.

Злокачественные новообразования. Иммуномодулирующие препараты могут повышать риск развития злокачественных новообразований. Учитывая ограниченный опыт применения препарата Мабтера у пациентов с ревматоидным артритом (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ), имеющиеся данные не дают оснований говорить ни о каком повышении риска злокачественных новообразований. Однако в настоящее время нельзя исключить риск развития солидных опухолей.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком хранения. Попадание препарата в окружающую среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует утилизировать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую систему сбора отходов при наличии таковой.

Период беременности и кормления грудью

Применение противозачаточных средств мужчинами и женщинами. Учитывая длительное время задержки ритуксимаба в организме пациентов с В-клеточным истощением, женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 12 мес после окончания терапии препаратом Мабтера.

Беременность. Известно, что IgG проникают через плацентарный барьер. Уровень В-лимфоцитов у новорожденных, матери которых получали лечение препаратом Мабтера, не изучали в клинических исследованиях. Достаточные и надлежащим образом контролируемые данные исследований с участием беременных отсутствуют, хотя поступали сообщения о преходящем истощении пула В-клеток и лимфопении у некоторых младенцев, матери которых получали ритуксимаб в период беременности. Подобные эффекты выявлены в исследованиях на животных. Поэтому препарат Мабтера не следует назначать беременным, если только возможная польза терапии не превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, попадает ли ритуксимаб в грудное молоко. Однако с учетом того, что Ig класса G, циркулирующие в крови матери, попадают в грудное молоко, и ритуксимаб определяли в молоке лактирующих обезьян, женщинам не следует кормить грудью в период лечения и в течение 12 мес после окончания терапии препаратом Мабтера.

В исследованиях на животных не выявлено вредного влияния ритуксимаба на репродуктивные органы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Исследования влияния препарата на способность управлять автомобилем или другими механизмами не проводили. Фармакологические особенности и профиль побочного действия свидетельствуют, что такое влияние маловероятно.

данных о взаимодействии препарата Мабтера с другими лекарственными средствами нет. У пациентов с хроническим лимфолейкозом одновременное назначение с ритуксимабом не влияло на фармакокинетику флударабина и циклофосфамида. Также не отмечено явного влияния флударабина и циклофосфамида на фармакокинетику ритуксимаба.

Одновременное применение метотрексата у больных с ревматоидным артритом не влияет на фармакокинетику препарата Мабтера.

У пациентов с титрами человеческих антимышиных антител или человеческих антихимерических антител могут возникать аллергические реакции или реакции гиперчувствительности при введении других моноклональных антител в целях диагностики или лечения.

238 пациентов с ревматоидным артритом получали последовательную терапию с применением биологических болезнь-модифицирующих противовоспалительных препаратов после лечения препаратом Мабтера. Частота случаев клинически значимых инфекций на фоне лечения препаратом Мабтера у этих пациентов составила 6,01 на 100 пациенто-лет по сравнению с 4,97 на 100 пациенто-лет после лечения биологическими болезнь-модифицирующими противовоспалительными препаратами.

опыт применения препарата Мабтера в дозах, превышающих одобренные для в/в введения, в клинических исследованиях ограничен. В настоящее время самая высокая в/в доза препарата Мабтера, которая была исследована у человека, составляет 5000 мг (2250 мг/м²). Эту дозу применяли в клиническом исследовании с повышением дозы пациентам с хронической лимфоцитарной лейкемией. Дополнительных угроз безопасности пациентов не выявлено.

В случае передозировки следует немедленно прервать инфузию и пристально наблюдать за состоянием пациента.

В ходе пострегистрационного наблюдения сообщали о 5 случаях передозировки ритуксимаба. В 3 случаях о нежелательных явлениях не сообщалось. В других 2 случаях сообщали о гриппоподобных симптомах при применении ритуксимаба в дозе 1,8 г и о дыхательной недостаточности с летальным исходом при применении ритуксимаба в дозе 2 г.