фармакодинамика. Каберголин — синтетический алкалоид спорыньи и эрголиновое производное — оказывает выраженный и продолжительный пролактинснижающий эффект.

Пролактинснижающий эффект является дозозависимым. Снижение уровня пролактина в плазме крови начинается через 3 ч после приема препарата Алактин и сохраняется на протяжении 2–3 нед. Эффект продолжительного действия означает, что однократной дозы достаточно для того, чтобы остановить стимуляцию секреции молока. При лечении гиперпролактинемии уровень пролактина в плазме крови нормализуется в течение 2–4 нед после достижения оптимальной дозы. Уровень пролактина может все еще существенно снижаться и на протяжении нескольких месяцев после прекращения лечения.

Что касается эндокринологических эффектов каберголина, не связанных с антипролактинемическим эффектом, то данные, полученные в экспериментах на животных, подтверждают, что исследуемый препарат оказывает избирательное действие без влияния на основную секрецию других гипофизарных гормонов или кортизола.

Фармакодинамическое действие каберголина, которое не коррелирует с терапевтическим эффектом, касается лишь снижения АД. Максимальный гипотензивный эффект однократной дозы каберголина достигается обычно на протяжении первых 6 ч после приема препарата, причем максимальное снижение АД и частота возникновения такого эффекта являются дозозависимыми.

Фармакокинетика. Абсорбция. Каберголин быстро всасывается в ЖКТ после приема внутрь, C_max в плазме крови достигается через 0,5–4 ч. Прием пищи не влияет на всасывание и распределение каберголина.

Распределение. Эксперименты in vitro показали, что каберголин в концентрациях 0,1–10 нг/мл на 41–42% связывается с белками плазмы крови.

Биотрансформация. Основным метаболитом, идентифицированным в моче, является 6-алил-8β-карбокси-эрголин, составляющий 4–6% дозы. Три других метаболита составляют суммарно <3% дозы. Активность метаболитов относительно ингибиции секреции пролактина, исследованная in vitro, значительно ниже каберголина.

Выведение. T_½ каберголина продолжительный: 79–115 ч у больных с гиперпролактинемией.

Через 10 дней после приема препарата приблизительно 18 и 72% дозы оказываются в моче и кале соответственно. 2–3% дозы определяются в моче в неизмененном виде.

ингибирование/подавление физиологической лактации

Алактин назначают с целью ингибирования физиологической послеродовой лактации сразу после родов или для подавления лактации, установившейся в следующих случаях:

• после родов, если мать решила не кормить ребенка грудью или когда кормление грудью противопоказано матери или ребенку по медицинским причинам;
• после рождения мертвого плода или аборта.

Лечение гиперпролактинемических состояний

Алактин показан для лечения нарушений, связанных с гиперпролактинемией, в том числе аменореи, олигоменореи, ановуляции и галактореи. Препарат показан для лечения пациентов с пролактинсекретирующими аденомами гипофиза (микро- и макропролактиномы), идиопатической гиперпролактинемией или синдромом «пустого» турецкого седла с сопутствующей гиперпролактинемией, которые являются основными патологическими состояниями, обусловливающими вышеупомянутые клинические проявления.

Алактин назначают внутрь.

С целью снижения риска развития побочных эффектов со стороны ЖКТ рекомендуется принимать каберголин во время еды.

Ингибирование/подавление послеродовой лактации. Для ингибирования послеродовой лактации Алактин следует применять на протяжении первых 24 ч после родов. Рекомендуемая терапевтическая доза — 1 мг каберголина однократно. Для подавления существующей лактации — 0,25 мг каждые 12 ч в течение 2 дней (общая доза — 1 мг). Такой режим дозирования лучше переносится женщинами, которые решили подавить лактацию, чем прием в виде однократной дозы, и он сопровождается меньшей частотой возникновения нежелательных явлений, особенно симптомов АГ.

Лечение гиперпролактинемических состояний. Рекомендуемая начальная доза препарата Алактин составляет 0,5 мг 1 раз в неделю или ½ таблетки по 0,5 мг 2 раза в неделю (например в понедельник и четверг). При необходимости можно постепенно повышать дозу под наблюдением врача — на 0,5 мг/нед с месячным интервалом до достижения терапевтического эффекта. Обычно терапевтическая доза составляет 1 мг/нед и может колебаться от 0,25 до 2 мг/нед.

Максимальная доза не должна превышать 3 мг/сут.

Недельную дозу препарата можно назначать однократно или распределять на 2 и более приемов в неделю в зависимости от переносимости.

Распределение недельной дозы на несколько приемов рекомендуется в том случае, когда недельная доза составляет 1 мг.

При подборе дозы пациенты должны быть обследованы с целью определения минимальной эффективной терапевтической дозы. Нормализация уровня пролактина обычно наблюдается в течение 2–4 нед лечения.

После отмены каберголина обычно отмечают рецидив гиперпролактинемии.

Пациенты пожилого возраста. Опыт применения каберголина у лиц пожилого возраста с гиперпролактинемией ограничен.

Доступные данные свидетельствуют об отсутствии особого риска.

Снижение дозы или прекращение лечения. Следует рассмотреть целесообразность снижения дозы или прекращения лечения при наличии у пациентов:

• сонливости или случаев внезапного засыпания;
• нарушения функции печени.

повышенная чувствительность к каберголину, другим алкалоидам спорыньи или любому компоненту препарата.

Наличие в анамнезе фиброзного заболевания легких, перикарда и забрюшинного пространства.

Печеночная недостаточность и токсемия беременных.

Одновременное применение антипсихотических лекарственных препаратов.

Для длительного лечения: признаки поражения клапанов сердца, которые определяют с помощью эхоКГ до начала лечения.

Послеродовая АГ или неконтролируемая АГ.

Преэклампсия, эклампсия.

Психоз в анамнезе или риск развития послеродового психоза.

дозозависимые и их выраженность может уменьшаться при постепенном снижении дозы.

У пациентов с известной непереносимостью допаминергических препаратов вероятность возникновения нежелательных явлений можно снизить, если начинать лечение каберголином со сниженных доз, например 0,25 мг 1 раз в неделю, с последующим постепенным их повышением до достижения терапевтической дозы. В случае возникновения устойчивых или тяжелых побочных явлений временное снижение дозы с последующим более постепенным ее повышением, например на 0,25 мг/нед каждые 2 нед, может улучшить переносимость препарата.

Со стороны сосудистой системы: артериальная гипотензия при длительном применении, постуральная гипотензия, периферический вазоспазм, обморок, приливы.

Со стороны сердца: кардиальная вальвулопатия (в том числе регургитация) и связанные с этим нарушения (перикардит и перикардиальный выпот), учащенное сердцебиение, стенокардия.

Со стороны костно-мышечной системы: судороги нижних конечностей, мышечная слабость.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: кожные реакции, включая алопецию, сыпь, зуд, аллергические кожные реакции.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности.

Психические нарушения: депрессия, агрессия, гиперсексуальность, патологическая азартность, повышение либидо, бредовые идеи, галлюцинации, психотические расстройства.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, вертиго, парестезии, синкопе, тремор, внезапное засыпание, транзиторная гемианопсия, сонливость.

Со стороны пищеварительного тракта: боль в животе и эпигастрии, диспепсия, тошнота, гастрит, запор, рвота.

Со стороны репродуктивной системы: боль в молочных железах.

Со стороны органа зрения: нарушение зрения.

Со стороны дыхательной системы: диспноэ, нарушение дыхания, дыхательная недостаточность, носовые кровотечения, плевральный выпот, фиброз (включая легочный фиброз), плевральный фиброз, боль в грудной клетке.

Со стороны гепатобилиарной системы: нарушение функции печени.

Общие нарушения: астения, усталость, эдема, периферические отеки.

Лабораторные исследования: снижение уровня гемоглобина у женщин с аменореей в течение 1-го месяца после менструации, бессимптомное снижение АД (≥20 мм рт. ст. — систолическое и ≥10 мм рт. ст. — диастолическое) может возникать 1 раз в течение первых 3–4 дней после родов, повышение уровня КФК крови, нарушения показателей функции печени.

Описание отдельных побочных реакций

Нарушение контроля над побуждением: патологическая азартность, повышение либидо, гиперсексуальность, импульсивное желание совершить покупку, переедание, импульсивное употребление пищи при применении допаминовых агонистов, включая каберголин.

Также отмечены следующие побочные реакции: нервозность, дисменорея, акне, боль, артралгия, ринит, сухость во рту, диарея, вздутие живота, раздражение глотки, зубная боль, симптомы, подобные простуде, периорбитальный отек, периферический отек, анорексия, бессонница, увеличение/уменьшение массы тела, нарушение концентрации внимания, возбуждение.

Общие. Как и в случае других алкалоидов спорыньи, Алактин следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, синдромом Рейно, язвой желудка или желудочно-кишечными кровотечениями, серьезными психическими заболеваниями в анамнезе.

Нет данных о влиянии алкоголя на переносимость каберголина.

Симптоматическая АГ может развиться при применении каберголина при любом показании.

Печеночная недостаточность. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, проходящих длительную терапию каберголином, целесообразно рассмотреть вопрос о применении препарата в сниженных дозах. В отличие от здоровых добровольцев и лиц с печеночной недостаточностью меньшей степени, у больных с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) отмечено увеличение AUC при однократном приеме препарата в дозе 1 мг.

Почечная недостаточность. Различия в фармакокинетике каберголина при заболевании почек средней и тяжелой степени не отмечено. Фармакокинетика каберголина у больных с терминальной стадией почечной недостаточности или у больных, находящихся на гемодиализе, не исследовалась, поэтому таким пациентам препарат следует применять с осторожностью.

Постуральная гипотензия. В период применения Алактина наблюдалась постуральная гипотензия. Поэтому необходимо с осторожностью применять его в сочетании с препаратами, которые также могут снижать АД.

Фиброз, кардиальная вальвулопатия и другие критические состояния. Фиброзные и серозные воспаления, такие как плеврит, плевральный выпот, плевральный фиброз, легочный фиброз, перикардит, перикардиальный выпот, кардиальная вальвулопатия, поражающие ≥1 клапана (аортальный, митральный и трикуспидальный), или ретроперитонеальный фиброз возникают после продолжительного применения таких эрголиновых производных с агонистической активностью по отношению к серотониновым 5-HT_2B-рецепторам, как каберголин. В некоторых случаях выраженность симптомов и клинических проявлений кардиальной вальвулопатии уменьшается после отмены каберголина.

Выявлено, что СОЭ при плевральном выпоте/фиброзе превышает норму. При повышении СОЭ до значений, превышающих норму, рекомендуется проведение рентгенографии органов грудной клетки. После отмены каберголина при установлении диагноза плеврита/легочного фиброза сообщалось об улучшении клинического состояния пациента.

Вальвулопатию отмечали при применении кумулятивных доз, поэтому пациентам следует назначать наиболее низкие эффективные дозы. Во время каждого визита к врачу необходимо заново оценивать соотношение пользы и риска для данного пациента с целью определения целесообразности продолжения лечения каберголином.

До начала продолжительного лечения все пациенты должны проходить обследование сердечно-сосудистой системы, включая эхоКГ, для определения наличия бессимптомного заболевания клапанов. Также целесообразно проводить определение базовых показателей уровня СОЭ или других маркеров воспаления, легочной функции (рентгенография органов грудной клетки) и функции почек до начала лечения.

Неизвестно, может ли прием каберголина ухудшать течение болезни у пациентов с клапанной регургитацией. Установлено, что при наличии фиброзных изменений клапанов пациентам не следует проводить терапию каберголином.

Во время продолжительного лечения: поскольку наличие фиброзных изменений может иметь скрытое начало, необходимо проводить регулярный мониторинг вероятных признаков прогрессирования фиброза. Таким образом, во время терапии необходимо уделять внимание следующим симптомам:

• плевропульмонального заболевания — диспноэ, одышка, постоянный кашель или боль в грудной клетке;
• почечной недостаточности или обструкции мочеточниковых/брюшных сосудов, которые могут проявляться в виде боли в пояснице/боку и отека нижней конечности, а также любых образований в брюшной полости или болезненности, которая может указывать на наличие ретроперитонеального фиброза;
• сердечной недостаточности: случаи клапанного или перикардиального фиброза часто проявляются в виде сердечной недостаточности. Поэтому при появлении соответствующих симптомов необходимо исключить клапанный фиброз (и констрикторный перикардит).

Клинический диагностический мониторинг развития фиброзных нарушений является обязательным. Первую эхоКГ необходимо провести на протяжении 3–6 мес после начала лечения; в дальнейшем частоту эхоКГ-исследований следует определять в соответствии с индивидуальными клиническими признаками, особое внимание необходимо обратить на вышеперечисленные симптомы, но мониторинг рекомендуется проводить по крайней мере каждые 6–12 мес.

Применение каберголина следует прекратить при выявлении на эхоКГ признаков новой или ухудшения существующей клапанной регургитации, рестрикции клапана или уплотнения створок клапана.

Необходимость проведения других клинических методов обследования (например физикального обследования, аускультации сердца, рентгенографии, КТ-сканирования) должна определяться индивидуально.

Соответствующие дополнительные исследования, такие как определение уровня СОЭ и креатинина в плазме крови, проводят при необходимости подтверждения диагноза фиброзных нарушений.

Артериальная гипотензия. В течение 6 ч после применения каберголина может развиться симптоматическая гипотензия, поэтому с особой осторожностью следует назначать каберголин одновременно с другими лекарственными средствами, которые могут снижать АД. С учетом T_½ гипотензивный эффект может сохраняться в течение нескольких дней после отмены препарата. В течение первых 3–4 дней после начала терапии рекомендуется проводить мониторинг с регулярными измерениями АД.

Сообщалось, что в исследованиях послеродового периода отмечали случаи снижения АД (≥20 мм рт. ст. — систолического и ≥10 мм. рт. ст. — диастолического) через 3–4 дня после приема каберголина в однократной дозе 1 мг. Нежелательные эффекты обычно отмечали в течение первых 2 нед, после чего их проявления уменьшались или совсем исчезали.

Нарушение контроля над побуждениями. Следует тщательно наблюдать пациентов на предмет возникновения нарушений контроля над побуждениями. Пациентов и их окружение следует предупредить о возможных изменениях в поведении, которые свидетельствуют о нарушении контроля над побуждениями, таких как патологическая азартность, повышение либидо, гиперсексуальность, импульсивное желание совершить покупку, переедание, импульсивное употребление пищи при применении допаминовых агонистов, включая каберголин. В этом случае следует снизить дозу или прекратить прием препарата.

Ингибирование/подавление физиологической лактации. Как и другие алкалоиды спорыньи, Алактин следует применять у пациенток с АГ, обусловленной беременностью, только в случаях, когда ожидаемая польза от лечения превышает риск.

Следует избегать однократного применения в дозе 0,25 мг у женщин, которые кормят грудью, во избежание развития постуральной гипотензии.

Лечение гиперпролактинемии. Основная причина гиперпролактинемии должна быть установлена до начала лечения каберголином, поскольку гиперпролактинемия, сопровождающаяся аменореей/галактореей и бесплодием, может быть связана с опухолями гипофиза.

При достижении эффективной терапевтической дозы контроль уровня пролактина в плазме крови рекомендуется осуществлять 1 раз в месяц, нормализацию уровня пролактина в плазме крови регистрируют обычно на протяжении 2–4 нед.

После отмены каберголина, как правило, возникает рецидив гиперпролактинемии. Однако у некоторых пациентов стойкое угнетение уровня пролактина развивалось на протяжении нескольких месяцев.

Перед началом лечения гиперпролактинемии следует провести диагностику состояния гипофиза. Препарат восстанавливает овуляцию и фертильность у женщин с гиперпролактинемическим гипогонадизмом, поэтому рекомендуется проводить тест на беременность каждые 4 нед в течение периода аменореи и каждый раз после восстановления менструаций, если их задержка составляет более 3 дней. Женщины, которые не планируют беременность, должны применять средства механической контрацепции на протяжении терапии и после отмены препарата до возвращения ановуляции. Если беременность наступает во время лечения, прием каберголина следует прекратить. В качестве меры предосторожности следует осуществлять наблюдение женщин, которые забеременели, для выявления признаков увеличения гипофиза, поскольку существует возможность увеличения объема уже существующей опухоли гипофиза в период беременности. Перед назначением препарата следует исключить беременность. Учитывая ограниченный клинический опыт применения препарата и его длительный T_½, в качестве меры предосторожности женщинам, планирующим беременность, рекомендуется после достижения регулярного овуляторного цикла прекратить применение каберголина за месяц до ожидаемого зачатия. Для пациентов, принимающих препарат длительно, рекомендуется проводить регулярные гинекологические обследования, в том числе цитологические исследования шейки матки и эндометрия.

Сонливость/внезапное засыпание. Каберголин может служить причиной сонливости. Агонисты допамина могут быть причиной внезапного засыпания у пациентов с болезнью Паркинсона. Вышеупомянутую информацию необходимо сообщить пациентам и посоветовать быть осторожными во время управления транспортными средствами или работы с другими автоматизированными системами в течение периода лечения каберголином. Пациентам, у которых отмечены сонливость и/или эпизоды внезапного засыпания, следует воздерживаться от управления транспортными средствами или работы с другими автоматизированными системами. Для таких пациентов следует рассмотреть целесообразность снижения дозы или прекращения лечения.

Прочее. Это лекарственное средство содержит лактозу. Больные с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не должны применять этот препарат.

Период беременности и кормления грудью. Беременность. Адекватных и хорошо контролируемых исследований применения каберголина у беременных не проводили. Исследования на животных продемонстрировали отсутствие тератогенного эффекта, однако сообщалось о снижении фертильности, а также об эмбриотоксичности, связанных с фармакодинамической активностью.

Сообщалось о случаях возникновения больших врожденных пороков развития или преждевременного прекращения беременности после терапии каберголином беременных. Наиболее распространенными неонатальными аномалиями оказались скелетно-мышечные патологии и сердечно-легочные аномалии. Информация о перинатальных нарушениях и о дальнейшем развитии младенцев после внутриутробного действия каберголина отсутствует. По имеющимся публикациям, распространенность больших врожденных пороков развития в общей популяции составляет ≥6,9%. Частота врожденных аномалий варьирует в разных популяциях. Точно определить, существует ли повышенный риск, невозможно.

Следует исключить беременность перед началом приема каберголина и избегать беременности в течение не менее 1 мес после окончания терапии. Так как у пациентов с гиперпролактинемией T_½ каберголина составляет 79–115 ч, после установления регулярного овуляторного цикла женщины, которые планируют забеременеть, должны прекратить принимать каберголин за 1 мес до запланированного зачатия. Это предупредит возможное влияние средства на плод и не будет препятствовать возможности оплодотворения, так как в некоторых случаях овуляторный цикл сохраняется в течение 6 мес после отмены препарата. Если оплодотворение произошло во время лечения, следует прекратить терапию после подтверждения беременности с целью ограничения влияния лекарственного средства на плод.

После отмены каберголина необходимо использовать средства контрацепции в течение не менее 4 нед.

Каберголин восстанавливает овуляцию и фертильность у женщин с гиперпролактинемическим гипогонадизмом: поскольку беременность может наступить до восстановления менструального цикла, рекомендуется проводить тест на беременность в течение аменорейного периода, после того, как менструация возобновилась, — каждый раз, когда менструация откладывается более чем на 3 дня. Женщинам, которые не планируют беременность, рекомендуется применять эффективные негормональные средства контрацепции во время лечения и после отмены каберголина.

Ввиду длительного T_½ и ограниченных данных о безопасности влияния каберголина на плод женщинам, которые планируют беременность, оплодотворение рекомендовано минимум через 1 мес после прекращения приема каберголина. После наступления беременности женщины должны находиться под наблюдением с целью выявления признаков увеличения гипофиза, так как во время беременности может быть отмечен рост существующих опухолей гипофиза.

Кормление грудью. Из-за способности подавлять лактацию каберголин нельзя применять у женщин с гиперпролактинемическими нарушениями, которые хотят кормить грудью.

Каберголин и/или его метаболиты выделялись в молоко при исследовании на крысах. Информации о выделении в грудное молоко человека нет; однако женщинам следует рекомендовать не кормить грудью в случае неэффективности подавления лактации с помощью каберголина.

Дети. Безопасность и эффективность препарата не исследовали у детей в возрасте младше 16 лет.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. В первые дни приема каберголина пациентов следует предостеречь от участия в деятельности, требующей быстрых и точных реакций.

Пациентам, которые лечатся каберголином и у которых отмечены сонливость и/или внезапные эпизоды засыпания, рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и деятельности, требующей повышенного внимания, пока такие эпизоды и сонливость не исчезнут.

несмотря на отсутствие данных о взаимодействии Алактина с другими алкалоидами спорыньи, сопутствующая терапия этими препаратами на протяжении продолжительного времени не рекомендуется.

Поскольку Алактин реализует свой эффект путем прямой стимуляции допаминовых рецепторов, не рекомендуется одновременное применение антагонистов допамина (например фенотиазинов, бутирофенонов, тиоксантенов, метоклопрамида), чтобы не снизить клинический эффект применения препарата.

Препарат не следует применять с макролидными антибиотиками (эритромицином) в связи с повышением системной биодоступности каберголина.

Необходимо учитывать взаимодействие Алактина с другими препаратами, снижающими АД.

при случайном приеме препарата в очень высоких дозах возможно развитие тошноты, рвоты, желудочных расстройств, артериальной гипотензии, нарушения сознания (психоз, галлюцинации). В подобных случаях необходимо оказание неотложной медицинской помощи.

В случае передозировки следует принять общие меры относительно удаления препарата, который еще не всосался, и при необходимости — по поддержанию АД. Кроме того, можно рекомендовать назначение антагонистов допамина (например домперидона, метоклопрамида).