Доцетактин (Docetactin)

Доцетактин (DOCETAСTIN)

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

Действующее вещество: доцетаксел;

1 флакон концентрата доцетактина 20 мг / 0,5 мл содержит:

20 мг доцетаксела на 0,5 мл полисорбат 80 (40 мг / мл);

1 флакон растворителя содержит:

9,53% раствора этанола (спирта этилового) в воде для инъекций

или

1 флакон концентрата доцетактина 80 мг / 2 мл содержит:

80 мг доцетаксела на 2 мл полисорбат 80 (40 мг / мл);

1 флакон растворителя содержит:

9,53% раствора этанола (спирта этилового) в воде для инъекций.

вспомогательные вещества: лимонной кислоты ангидрид, этанол, полисорбат 80.

Лекарственная форма. Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Таксаны.

АТС L01C D02.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика.

Доцетактин - противоопухолевый цитостатическая препарат из группы таксанов. Активное вещество доцетаксел - это продукт химического полусинтеза из природного сырья (биомасса из игл европейского тиса). Препарат способствует накоплению тубулина в микротрубочках клеток и препятствует разложению этих микротрубочек, что приводит к блокированию митоза и межфазовых процессов в клетках опухоли. Доцетактин долго задерживается в клетках, где его концентрация достигает высоких значений, кроме того, Доцетактин активен в отношении некоторых клеток, продуцирующих в избыточном количестве р-гликопротеин, который кодируется геном множественной резистентности.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика доцетактина изучалась у больных раком после применения 20 - 115 мг/м2 препарата. Кинетический профиль доцетактина является дозозависимым и соответствует трехфазной фармакокинетической модели с периодом полувыведения a-, b-и g-фаз 4 мин, 36 мин и 11,1 ч соответственно. Поздняя фаза частично обусловлена относительно медленным процессом вывода доцетактина. После введения 100 мг/м2 путем одночасовой инфузии максимальная концентрация в плазме составляла в среднем 3,7 мкг / мл, а AUC - 4,6 ч мкг / мл. Общий клиренс и объем распределения в состоянии равновесия равны 21 л/год/м2 и 113 л соответственно. Вариабельность общего клиренса у разных индивидуумов составляет примерно 50%. Таксотер более чем на 95% связывается с белками плазмы.

У трех больных раком проводилось исследование с 14С-доцетактином. В течение 7 дней Доцетактин после окисления тертбутиловои эфирного группы с участием цитохрома Р450 выводился с мочой и калом. Экскреция с мочой и калом составляла соответственно 6% и 75% радиоактивной дозы. Примерно 80% радиоактивного препарата, выводимого с калом, обнаружено в течение 48 ч в виде основного неактивного метаболита.

Фармакокинетика доцетактина не зависит от пола и возраста пациентов. У пациентов с нарушением функции печени (активность АЛТ и АСТ превышала нормальные показатели более чем в 1,5 раза, а активность щелочной фосфатазы была в 2,5 раза выше нормы) общий клиренс доцетактина был уменьшен на 27% по сравнению со среднестатистическим показателем. Клиренс доцетактина не менялся у больных с легкой или умеренной задержкой жидкости. Данных о клиренса препарата у больных с выраженной задержкой жидкости нет.

ПОКАЗАНИЯ:

Рак молочной железы

В комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом Доцетактин показан для адъювантной терапии больных с операбельным узловым раком молочной железы.

В комбинации с доксорубицином показан Доцетактин для лечения больных с местно или метастатическим раком молочной железы, ранее не получавших цитотоксическую терапию по поводу этого состояния.

Как монотерапия Доцетактин показан для лечения больных с местно раком молочной железы после неэффективной терапии, которая включала антрациклины или алкилирующие соединения.

В комбинации с трастузумабом Таксотер показан для лечения больных с метастатическим раком молочной железы с повышенной экспрессией НЕR-2 опухолевыми клетками, ранее не получавших химиотерапию по поводу метастазов.

В комбинации с капецитабином Доцетактин показан для лечения больных с местно или метастатическим раком молочной железы после неэффективной терапии, которая включала антрациклины.

Немелкоклеточным раком легкого

Доцетактин показан для лечения больных с местно или метастатическим немелкоклеточным раком легкого после неэффективной химиотерапии с использованием препаратов платины.

В комбинации с цисплатином Доцетактин показан для лечения больных с неоперабельным, местно или метастатическим немелкоклеточным раком легкого, если предшествующая химиотерапия по поводу этого состояния не проводилась.

Карцинома яичников

Доцетактин показан для лечения больных с метастатической карциномой яичников после неэффективного лечения препаратами первой линии или иной химиотерапии.

Рак головы и шеи

В комбинации с цисплатином и 5-фторуроцилом Доцетактин показан для индукционной терапии больных с местно сквамозная карциномой в области головы и шеи.

Рак предстательной железы

В комбинации с преднизоном или преднизолоном Доцетактин показан для лечения больных с гормонорефрактерного метастатическим раком предстательной железы.

Аденокарцинома желудка

В комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом Доцетактин показан для лечения больных с метастатической аденокарциномой желудка, в том числе аденокарциномой гастро-эзофагального отдела, которые предварительно не получали химиотерапии по поводу метастазов.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

• Доцетактин противопоказан больным, у которых в анамнезе тяжелые реакции гиперчувствительности на введение доцетактина или полисорбат 80;
• больным с показателем количества нейтрофилов менее 1500/мм3;
• беременным и кормящим грудью больным с выраженным нарушением функции печени.

Противопоказания для других лекарственных средств следует учитывать при комбинации с доцетактином.

ПРИМЕНЕНИЕ:

Применение Доцетактина следует ограничивать отделениями, специализирующихся на цитотоксической химиотерапии и применять исключительно под наблюдением врача, квалифицированного в применении противораковой химиотерапии!

Для предупреждения реакций гиперчувствительности, а также с целью уменьшения задержки жидкости всем больным до применения препарата «Доцетактин» рекомендована премедикация. Рекомендуется применять кортикостероиды, например дексаметазон в дозе 16 мг в сутки (по 8 мг 2 раза в сутки) внутрь в течение 3 дней, начиная накануне, в день инфузии и на следующий день после инфузии доцетактина.

Для лечения рака предстательной железы, учитывая одновременное применение преднизона или преднизолона, рекомендуемый режим премедикации - пероральное применение дексаметазона 8 мг за 12 ч, 3 ч и 1 ч до инфузии доцетактина.

Для лечения рака молочной железы и немелкоклеточного рака легких, при отсутствии противопоказаний, может применяться премедикация, которая заключается в пероральном приеме ГКС, такого как дексаметазон 16 мг / сут (8 мг 2 раза в сутки) в течение 3 дней, начиная за 1 день до инфузии Доцетактина.

Для уменьшения риска гематотоксичности может профилактически применяться Г-КСФ (Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор).

Доцетактин применяют путем инфузии продолжительностью 1 ч каждые 3 недели.

Монотерапия

Рак молочной железы: Доцетактин применяют в дозе 100 мг/м2 путем внутривенной инфузии продолжительностью 1 ч с интервалом 3 недели.

Немелкоклеточный рак легкого: Доцетактин применяют в дозе 75 мг/м2 путем внутривенной инфузии продолжительностью 1 ч каждые 3 недели.

Метастатическая карцинома яичников: рекомендуемая доза Доцетактина составляет 100 мг/м2 путем внутривенной инфузии продолжительностью 1 ч с интервалом 3 недели.

Комбинированная терапия.

Рак молочной железы.

1. При комбинации с доксорубицином (в дозе 50 мг/м2) Доцетактин применяют в дозе 75 мг/м2 путем внутривенной инфузии продолжительностью 1 ч с интервалом 3 недели как терапию первой линии.
2. Доцетактин применяют в дозе 75 мг/м2 путем внутривенной инфузии продолжительностью 1 ч с интервалом 3 недели при комбинации с капецитабином в дозе 1250 мг/м2 дважды в сутки (в течение 30 мин после еды) в течение 2 недель, с последующей однонедельного перерывом. Для определения дозы капецитабина согласно площади поверхности тела обратитесь к инструкции по применению капецитабина.
3. При адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с положительными узлами рекомендуемая доза доцетактина составляет 75 мг/м2 путем внутривенной инфузии продолжительностью 1 ч после применения доксорубицина (в дозе 50 мг/м2) и циклофосфамида (в дозе 500 мг/м2) каждые 3 недели в течение 6 циклов.
4. Доцетактин применяют в дозе 100 мг/м2 путем внутривенной инфузии продолжительностью 1 ч с интервалом 3 недели при комбинации с трастузумабом, назначаемый еженедельно.

Немелкоклеточным раком легкого.

Рекомендуемый химиотерапии Доцетактин применяют в дозе 75 мг/м2 сразу после введения цисплатина (в дозе 75 мг/м2) в течение 30 - 60 мин. Для лечения после предварительной неуспешной химиотерапии препаратами платины назначают разовую дозу 75 мг/м2.

Андрогенонезалежний метастатическим раком предстательной железы.

В комбинации с преднизоном или преднизолоном в дозе 5 мг перорально дважды в сутки ежедневно. Доцетактин применяют в дозе 75 мг/м2 путем внутривенной инфузии продолжительностью 1 ч с интервалом 3 недели.

Аденокарцинома желудка.

Рекомендуемая доза доцетактина составляет 75 мг/м2 путем внутривенной инфузии продолжительностью 1 ч, после этого назначают 75 мг/м2 цисплатина путем инфузии продолжительностью 1 - 3 ч (обе инфузии назначают только в первый день). После этих инъекций назначают 750 мг/м2/сут 5 фторурацила путем непрерывной 24-часовой инфузии в течение 5 дней с момента окончания инфузии цисплатина. Лечение повторяют с интервалом 3 недели. Следует проводить премедикацию антиэметическими средствами и соответствующую гидратацию перед введением цисплатина. С профилактической целью необходимо назначать Г-КСФ для снижения риска развития гематологической токсичности (см. также Коррекция дозы при лечении).

Рак головы и шеи.

Пациентам показана премедикация противорвотными препаратами и соответствующей регидратацией (до и после применения цисплатина). Для уменьшения риска гематотоксичности можно профилактически применять Г-КСФ. Все пациенты находящиеся на радиотерапии и сопутствующее применяли Доцетактин, с профилактической целью принимали антибиотики.

Индукционная химиотерапия, сопровождающееся радиотерапией:

Для индуцированного лечения неоперабельных пациентов с местно сквамозная карциномой в области головы и шеи рекомендуемая доза доцетактина составляет 75 мг/м2 путем внутривенной инфузии продолжительностью 1 ч, после которой назначают 75 мг/м2 цисплатина путем инфузии продолжительностью 1 ч (обе инфузии назначают только в первый день). Затем назначают 750 мг/м2/сут 5 фторурацила путем непрерывной инфузии в течение 5 дней. Это лечение повторяют с интервалом 3 недели 4 раза. После химиотерапии пациенты должны получать радиотерапию. Следует проводить премедикацию противорвотными средствами и соответствующую гидратацию (до и после введения цисплатина).

Индукционная химиотерапия, сопровождающееся химиорадиотерапии:

Для индуцированного лечения неоперабельных пациентов с местно (технически неоперабельной хирургическим путем, желая сохранить орган) сквамозная карциномой в области головы и шеи рекомендуемая доза доцетактина составляет 75 мг/м2 путем внутривенной инфузии продолжительностью 1 ч, после которой назначают 100 мг/м2 цисплатина путем внутривенной инфузии продолжительностью от 30 мин до 3 ч (обе инфузии назначают только в первый день). После этого назначают 1000 мг/м2/сут 5 фторурацила путем непрерывной инфузии с 1 по 4 день. Это лечение повторяют с интервалом 3 недели 3 раза. После химиотерапии пациенты должны получать химиорадиотерапии.

Корректировка доз цисплатина и 5-фторурацила представлены в х для этих препаратов.

Продолжительность лечения.

Продолжительность лечения определяет лечащий онколог на основании оценки эффективности и переносимости препарата. Целом лечение доцетактином продолжают столько, сколько наблюдается объективный клинический эффект в виде ремиссии или стабилизации заболевания. Если обнаруживаются объективные данные по прогрессирования заболевания или неприемлемые побочные эффекты, лечение доцетактином следует прекратить.

Коррекция дозы при лечении:

Доцетактин следует вводить пациентам с показателем количества нейтрофилов более 1500/мм3. У пациентов с фебрильной лихорадкой, а также в случаях, когда количество нейтрофилов менее 500/мм3 содержится более 1 недели после инфузии, при выраженных реакциях со стороны кожи или при значительной периферической нейропатии дозу необходимо уменьшить с 100 мг/м2 до 75 мг/м2 или 75 мг/м2 до 60 мг/м2.

Пациентам, получавшим первую дозу доцетактина 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином или карбоплатином и у которых снижение количества тромбоцитов за время предшествующих курсов химиотерапии менее 25 000/мм3 (с цисплатином) и менее 75 000 (с карбоплатином), а также пациентам, имеющим в анамнезе нейтропению с лихорадкой, пациентам с тяжелыми проявлениями негематологической токсичности доза доцетактина в ходе последующих курсов химиотерапии должна быть уменьшена до 65 мг/м2.

Если после уменьшения дозы до 60 мг/м2 побочные эффекты снова возникают, лечение следует прекратить. Пациенты, получающие адъювантную терапию по поводу рака молочной железы, страдающих фебрильной нейропения, во всех последующих циклах лечения должны получать Г-КСФ. Пациенты, у которых это явление не проходит, должны продолжать применение Г-КСФ и уменьшить дозу доцетактина до 60 мг/м2.

В комбинации с капецитабином:

• для изменения дозы капецитабина - смотрите инструкцию по медицинскому применению капецитабина;
• у пациентов с первым выявлением токсичности 2 степени, который удерживается на момент последующего лечения доцетактином / капецитабином, отложить лечение до уменьшения симптомов выявления токсичности до степени 0-1, после чего возобновить назначение в дозе, составляющей 100% от рекомендуемой;
• у пациентов со вторым выявлением токсичности 2 степени или первым выявлением токсичности 3 степени в любой момент во время цикла лечения отложить лечение до уменьшения симптомов выявления токсичности до степени 0-1, затем возобновить лечение доцетактином 55 мг/м2;
• при любых дальнейших проявлениях токсичности или любых проявлениях токсичности 4 степени следует прекратить применение доцетактина.

Корректировка дозы трастузурабу представлены в инструкции по препарату.

В комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом:

Если, несмотря на применение Г-КСФ, имеет место эпизод фебрильной нейтропении, пролонгированного нейтропении или связанной с нейтропенией инфекции дозу доцетактина следует снизить с 75 мг/м2 до 60 мг/м2. При развитии последующих эпизодов осложненной нейтропении дозу доцетактина следует снизить с 60 мг/м2 до 45 мг/м2. В случае тромбоцитопении 4 степени дозу доцетактина следует снизить с 75 мг/м2 до 60 мг/м2. Проведение следующих циклов терапии доцетактином допустимо лишь при условии, что число нейтрофилов превысит 1500/мм3, а число тромбоцитов превысит уровень 100 000/мм3. Лечение следует прекратить, если симптомы токсичности не исчезают.

Корректировка рекомендованных доз в случае гастроинтестинальных явлений токсичности у больных, получающих Доцетактин в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (5-ФУ):

Пациенты пожилого возраста. Опираясь на фармакокинетические данные, можно утверждать, что для пациентов пожилого возраста не существует специальных инструкций для применения препарата.

В комбинации с капецитабином у пациентов в возрасте 60 лет и старше рекомендуется уменьшение начальной дозы капецитабина до 75% (см. инструкцию по применению капецитабина).

Приготовление раствора для инфузии.

А) Приготовление полуготового раствора

1. Взять необходимое количество флаконов Доцетактина (обеспечьте 5-минутный период пребывания флаконов при комнатной температуре, если флаконы сохранялись в холодильнике).
2. С помощью шприца асептически отберите все растворитель из флакона с растворителем, содержащегося в одной упаковке с концентратом Доцетактин.
3. Введите все растворитель во флакон с концентратом Доцетактин.
4. Вынув шприц с иглой из флакона, перемешивайте в течение 45 с полученную смесь растворителя и концентрата, переворачивая флакон. НЕ трясти! Вы получили полуготовый раствор доцетактина.
5. Оставьте флакон полуготовыми раствором при комнатной температуре на 5 мин, после этого проверьте гомогенность и прозрачность раствора (наличие пены даже через 5 мин является нормой, поскольку в составе препарата содержится полисорбат 80).

Полуготовый раствор, содержащий 10 мг / мл доцетактина, необходимо использовать сразу после приготовления, хотя доказана химическая и физическая стабильность готового раствора в течение 8 часов в случае хранении при температуре между 2 ° и 8 ° C.

Б) Приготовление раствора для инфузий

1. Готовя инфузионный раствор, следует помнить, что в 1 мл полуготового раствора содержится 10 мг Доцетактина.
2. Набрать в шприц необходимое количество миллилитров полуготового раствора и ввести во флакон с 250 мл 0,9% натрия хлорида или 5% раствора глюкозы. Если необходимая доза доцетактина превышает 200 мг, следует использовать больший объем жидкости для инфузии, чтобы концентрация доцетактина не являлась выше 0,74 мг / мл.
3. Перемешайте круговыми движениями содержимое флакона с раствором для инфузий.
4. Раствор доцетактина для инъекций должен быть использован в течение следующих 4 ч и введен путем инфузии, которая длится 1 час, в асептических условиях, при нормальном освещении помещения и комнатной температуре.
5. Если при осмотре полуготового раствора или раствора для инфузии выявлены преципитаты (осадок или любые частицы (включения), вводить раствор не разрешается и его надо уничтожить.

Ликвидация отходов. Все материалы, которые использовались для разведения и введения препарата, следует уничтожить в соответствии со стандартными процедурами.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

Со стороны крови и лимфатической системы.

Нейтропения, тромбоцитопения, эпизоды кровотечений, фебрильная нейтропения, анемия, нейтропенический сепсис.

Возникающие инфекции.

Нейтропении инфекции, пневмония, фебрильная нейтропения или нейтропенический сепсис.

Иммунная система.

Гиперемия, сыпь, чувство стеснения в груди, боль в спине, одышка, лекарственная лихорадка или озноб, анафилактический шок.

Тяжелые реакции протекали с гипотензией или бронхоспазмом, или генерализованным сыпью / эритемой.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Наблюдали оборотные кожные реакции, как правило, легкой и средней степени тяжести. Реакции в виде сыпи, в т.ч. и местного, главным образом, на ногах и руках (в т.ч. тяжелая форма синдрома "руки-ноги", а также на предплечьях, лице, груди, часто с зудом. Тяжелые изменения ногтевых пластинок характеризовались гипо-или гиперпигментацией, иногда с болью и Онихолизис. В очень редких случаях, в связи с доцетактином отмечали кожный красный волчок и буллезные высыпания, такие как мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Задержка жидкости.

Задержка жидкости проявлялась в виде периферических отеков и реже в виде плеврального выпота, выпота в перикарде, асцита и увеличения веса тела. Задержка жидкости носит кумулятивный характер по частоте и тяжести.

Задержка жидкости не сопровождалась эпизодами острой олигурии и гипотензии. В единичных случаях отмечалось дегидратации и отек легких.

Со стороны пищеварительного тракта.

Стоматит, понос, тошнота, рвота, изменение вкуса, запор, боль в животе, желудочно-кишечное кровотечение, эзофагит, диспепсия, сухость во рту, боли в желудке.

Зарегистрированы единичные случаи развития дегидратации в результате гастроинтестинальных симптомов, перфорация, ишемический колит, колит и нейтропенический энтероколит. Зарегистрированы единичные случаи непроходимости кишечника и заворота кишок.

Со стороны нервной системы.

К признакам нарушения нервной чувствительности легкой и средней степени тяжести относится парестезия, дизестезия, боль, в т.ч. жгучий, нейросенсорные нарушения, нейромоторные нарушения, периферическая невропатия, нейроцеребральни нарушения, гипестезия, головокружение, головная боль, бессонница.

Со стороны сердца.

Нарушения сердечного ритма, гипотензия, гипертензия, сердечная недостаточность, вазодилатация, ишемия миокарда, аритмия.

Зарегистрированы единичные случаи инфаркта миокарда.

Со стороны сосудистой системы.

Флебит, венозная тромбоэмболия.

Со стороны печени и желчных путей.

Повышение уровня билирубина, щелочной фосфатазы, АСТ, АЛТ, гипербилирубинемия, гепатит.

Нарушение метаболизма и питания.

Анорексия, снижение аппетита, дегидратации, снижение или увеличение массы тела.

Со стороны органа зрения.

Слезотечение с или без конъюнктивита, нарушения зрения (вспышки, мигание света, скотома), обструкция носослезная канала как результат сильного слезотечения. Реакции были обратимыми после прекращения инфузии.

Со стороны уха и лабиринта.

Известны единичные случаи ототоксичность, нарушений слуха и / или потере слуха.

Со стороны опорно-двигательного аппарата.

Миалгия, артралгия, боль в конечностях, боль в костях, боль в спине.

Со стороны дыхательной функции, органов грудной клетки и медиастинальных органов.

Одышка, носовое кровотечение, фаринголарингеальная боль, кашель, воспаление гортани, кашель, дистресс-синдром, интерстициальная пневмония и фиброз легких.

Со стороны репродуктивной системы.

Аменорея.

Общие нарушения и нарушения в месте введения препарата.

Реакции в месте введения инфузии, как правило, носили легкую форму и оказывались гиперпигментацией, воспалением, покраснением или сухостью кожи, флебитом или экстравазацией или опуханием вен.

Астения, боль в груди, реакции в месте инфузии, гипертермия, усталость, воспаление слизистой оболочки, гриппоподобное заболевания, боль в груди, озноб, летаргия, кандидиаз ротовой полости.

В единичных случаях отмечалось дерматит, напоминающий послерадиационная (radiation recall phenomena).

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

Известно несколько случаев передозировки доцетактина. В случае передозировки следует госпитализировать больного в специализированное отделение и тщательно контролировать его жизненно важные функции. Следует как можно скорее назначить пациенту Г-КСФ, а также необходимо симптоматическое лечение. Антидот доцетактина неизвестен. Основные ожидаемые явления передозировки - угнетение функции костного мозга, периферическая нейропатия и воспаление слизистых оболочек. При передозировке возможно усиление побочных реакций.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Данных о применении доцетактина беременными женщинами нет. Было показано, что Доцетактин имеет эмбриотоксическое и фетотоксического действие у кроликов и крыс и снижает фертильность у крыс. Подобно другим цитотоксическим препаратам, Доцетактин может причинить вред плоду при назначении его беременным женщинам. Поэтому Доцетактин не подлежит назначению в период беременности. Женщинам детородного возраста, применяют Доцетактин, следует рекомендовать избегать беременности, а в случае ее возникновения немедленно сообщить об этом лечащему врачу.

Доцетактин является липофильным веществом, однако не известно, проникает он в грудное молоко. Из-за возможного развития побочных реакций у младенцев следует прекратить кормление грудью во время лечения доцетактином.

Дети.

Результаты исследований по эффективности и безопасности применения доцетактина в лечении детей не получены.

Особые меры безопасности.

Доцетактин - противоопухолевое средство, потенциально токсичным веществом, поэтому необходимо соблюдать осторожность при приготовлении и применении раствора. При работе с доцетактином следует пользоваться медицинскими перчатками. При попадании концентрата, полуготового или инфузионного раствора на кожу, ее следует немедленно и тщательно промыть водой с мылом. Если концентрат, полуготовый раствор или инфузионный раствор попал на слизистые оболочки, место поражения следует немедленно и тщательно промыть водой.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

Рекомендуемая премедикация для предупреждения аллергических реакций в случае рака молочной железы и немелкоклеточного рака легких, заключается в применении внутренних ГКС гормона, например, дексаметазона по 16 мг в сутки (то есть по 8 мг дважды в сутки) в течение 3 дней, начиная за 1 день до применение доцетактина (если нет противопоказаний), что может снизить частоту и тяжесть задержки жидкости, а также выразительность реакций гиперчувствительности. В случае рака простаты премедикация состоит из приема дексаметазона в дозе 8 мг за 12 часов, 3:00 и 1:00 в инфузии доцетактина.

Гематология

Нейтропения - частая побочная реакция доцетактина. Число нейтрофилов достигает низкого уровня в среднем на 7-й день, а у больных, которые предварительно прошли интенсивное лечение - даже раньше. Частый контроль полной картины крови следует проводить всем больным, получающим Доцетактин. Лечение доцетактиомн можно восстанавливать, когда число нейтрофилов будет равным или превысит 1500 / мм3.

В случае тяжелой нейтропении (

В случае лечения больных комбинацией доцетактина с цисплатином и 5-фторурацилом (5-ФУ), фебрильная нейтропения и нейтропении инфекции развивались реже, если больные применяли Г-КСФ с профилактической целью. Больным, получающим 5-ФУ, следует проводить профилактику с помощью Г-КСФ для снижения риска развития осложненной нейтропении (фебрильная нейтропения, пролонгированная нейтропения или нейтропеническая инфекция). Следует проводить строгий мониторинг больных, находящихся на лечении 5-ФУ.

Реакции гиперчувствительности

Пациенты, применяющие Доцетактин, требующих особого надзора по поводу реакций гиперчувствительности, особенно во время первой и второй инфузий. Реакции гиперчувствительности могут возникнуть в первые минуты инфузии доцетактина. Поэтому все средства, необходимые для лечения гипотензии и бронхоспазма, должны быть доступны. В случае развития реакции гиперчувствительности, такие легкие симптомы, как гиперемия или местные кожные реакции, не требующие отмены лечения. Тогда как тяжелые реакции, например выраженная гипотензия, бронхоспазм или генерализованная сыпь / эритема, требуют немедленного прекращения введения доцетактина и применения соответствующего лечения. Нельзя снова лечить доцетактином больных, у которых имела место тяжелая реакция гиперчувствительности.

Кожные реакции

Местные кожные реакции на конечностях (ладони и подошвы стоп) с отеком и с последующей десквамацией подлежат надзору. Зарегистрирован тяжелые симптомы, например сыпь с последующей десквамацией, приводящих к прерыванию или отмены лечения доцетактином.

Задержка жидкости

Больные с тяжелой формой задержки жидкости, например плевральный выпот, перикардиальных выпот и асцит, подлежат тщательному мониторингу.

Больные с печеночной недостаточностью

Пациенты, применяли 100 мг/м2 Доцетактин качестве монотерапии и имели равные трансаминаз в 1,5 раза превышали верхнюю границу нормы (ВГН), в сочетании с уровнем щелочной фосфатазы, в 2,5 раза превосходил ВМН, имеют повышенный риск возникновения тяжелых побочных реакций, таких как фатальные интоксикации, включая случаи сепсиса и желудочно-кишечных кровотечений, фебрильной нейтропении, инфекций, тромбоцитопении, стоматита и астении.

Поэтому рекомендуемая доза доцетактина для таких больных с повышенным уровнем показателей функции печени (ПФП) составляет 75 мг/м2. ПФП следует измерять до начала лечения и перед каждым очередным циклом.

Для пациентов с повышенным содержанием билирубина и / или увеличенной активностью трансаминаз (> 3,5 ВГН) в сочетании с повышением уровня щелочной фосфатазы в 6 раз и выше любые рекомендации по уменьшению дозы отсутствуют, и препарат можно использовать только по строгим показаниям.

Комбинация с цисплатином и 5-фторурацилом для лечения аденокарциномы желудка: из базисного клинического исследования были исключены больные с показателями АЛТ и АСТ в 1,5 раза выше ВГН, показателями щелочной фосфатазы, в 2,5 раза превышают ВГН, и повышенным уровнем билирубина. Для таких больных какие-либо рекомендации по уменьшению дозы отсутствуют, и препарат можно использовать только по строгим показаниям. Данные о дозировке доцетактина в комбинации с другими препаратами для больных с нарушением функции печени отсутствуют.

Больные с почечной недостаточностью

Нет данных о лечении доцетактином больных с тяжелым нарушением функции почек.

Нервная система

Развитие тяжелой периферической нейротоксичности требует снижения дозы.

Сердечная токсичность

Сердечная недостаточность наблюдается у больных, получающих Доцетактин в комбинации с трастузумабом, особенно после химиотерапии, включавшей антрациклин (доксорубицин или эпирубицин). Недостаточность может носить средний или тяжелая степень тяжести и приводить к летальному исходу.

При планировании лечения доцетактином в комбинации с трастузумабом необходимо проводить предварительное обследование исходного состояния сердечной деятельности. В дальнейшем необходимо проводить мониторинг функции сердца (например, каждые 3 месяца) с целью выявления больных, склонных к нарушению сердечной деятельности. Подробности представлены в инструкции по применению трастузумаба.

Другие

Контрацепция необходима в течение всего периода лечения и после него, в течение не менее 3 месяцев.

Дополнительные меры предосторожности в случае адъювантной терапии рака молочной железы.

Усложненная нейтропения

В случае осложненной нейтропении (пролонгированная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекционные заболевания) может потребоваться применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора и снижение дозы доцетактина.

Со стороны пищеварительного тракта

Такие симптомы, как ранний боль в животе и болезненность, высокая температура, понос, в том числе и без нейтропении, могут быть ранними проявлениями тяжелой желудочно-кишечной токсичности. При возникновении этих симптомов пациенты подлежат обследованию и немедленному лечению.

Застойная сердечная недостаточность

Во время лечения и в следующем после него периоде необходимо наблюдение за больными с симптомами сердечной недостаточности.

Лейкемия

Вероятность развития острой миелоидной лейкемии у женщин, применяющих Доцетактин, доксорубицин и циклофосфамид сравнима с вероятностью, наблюдаемой при других режимах, содержащие антрациклин / циклофосфамид.

Больные с наличием 4 + узлов

В ходе промежуточного анализа соотношения пользы и вреда режима ТДЦ для больных с 4 и более узлами не было установлено.

Пожилой возраст

Нет данных о применении доцетактина в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом для больных от 70 лет.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Нет данных.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Клинических исследований для изучения взаимодействия доцетактина с другими препаратами не проводилось. Исследования in vitro показали, что биотрансформация препарата может изменяться при одновременном применении препаратов, которые подавляют цитохром Р450 3A или метаболизируются под действием этого фермента, как циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и тролеандомицин. В связи с этим нужно быть осторожными при одновременном назначении этих препаратов, учитывая потенциальную возможность выраженной взаимодействия.

Доцетактин сильно (> 95%) связывается с белками плазмы. Хотя возможно взаимодействие доцетактина in vivo с одновременно назначаемыми препаратами формально не исследовалось, взаимодействия in vitro с препаратами, которые значительно связываются с белками, такими как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и натрия вальпроат, не имели негативного влияния на связывание доцетактина с белками. Кроме того, дексаметазон не влиял на связывание с белками доцетактина. Доцетактин не влиял на связывание дигитоксину.

Клиренс доцетактина в комбинации с цисплатином или карбоплатином не отличался от такового при монотерапии. Фармакокинетический профиль цисплатина, применяемая в течение короткого курса после инфузии доцетактина, не отличается от такового при применении цисплатина в монотерапии.

При применении комбинации доксорубицина и доцетактина клиренс доцетактина увеличивался. Ограниченные данные, полученные в одном неконтролируемом исследовании, позволяли предположить взаимодействия между доцетактином и карбоплатином. При комбинации с доцетактином клиренс карбоплатина был приблизительно на 50% больше по величине, о которых ранее сообщали о монотерапии карбоплатин.

При назначении в комбинации Доцетактин не влияет на клиренс доксорубицина и плазменный уровень доксорубицинола (метаболит доксорубицина). Фармакокинетические параметры доцетактина, доксорубицина и циклофосфамида не менялись при одновременном назначении.

Клиническое исследование I фазы, в ходе которого изучали взаимные эффекты на фармакокинетику капецитабина и доцетактина, показало отсутствие влияния капецитабина на фармакокинетику доцетактина и отсутствие влияния доцетактина на фармакокинетику важного метаболита капецитабина 5'-ДФУР.

Комбинированное назначение доцетактина, цисплатина и 5-фторурацила 12 больным со значительными опухолями не влияло на фармакокинетику ни одного из их препаратов.

Воздействия преднизона на фармакокинетику доцетактина не обнаружено.

Статистически значимых эффектов преднизона на фармакокинетику доцетактина не наблюдалось.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

Хранить в недоступном для детей, сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 ° С.

Разведенный раствор

Препарат следует использовать сразу после разведения в течение 8 часов при комнатной температуре или, сохраняя при температуре 2-8 ° C, после первого прокола флакона.

Раствор для инфузий

Должен быть использован в течение 4 часов при комнатной температуре (не выше 25 ° C).

Срок годности. 2 года.